警惕！PD-1抗体治疗后，患者得了糖尿病
2018年11月，皮肤癌患者Rich Lenihan在接受了第三轮免疫疗法治疗后开始感到疲倦和虚弱。
他不停地小便，再多的水也不能解渴；血检显示，血糖水平高得惊人。
Rich Lenihan（图片来源：COURTESY RICH LENIHAN）
原来，62岁的Lenihan患上了一种类似于1型糖尿病的疾病。这是由新型抗癌药免疫检查点抑制剂引发的一种罕见并发症。
余生，Lenihan都需要用胰岛素注射来控制血糖。
79岁的食道癌患者Jaime Vidal与Lenihan的遭遇一样，在接受Opdivo治疗后患上了1型糖尿病。
不同于免疫检查点抑制剂的其它不良反应，患胰岛素依赖型糖尿病的患者必须小心、持续地跟踪自己的血糖水平，稍有不慎，就会有昏迷的风险。
免疫检查点抑制剂已被证明可有效治疗多种恶性肿瘤，但这种革命性的抗癌疗法也有着独特的毒性作用——免疫相关不良事件(immune-related adverseevents, irAEs)。接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，大约1%的人有同样不可逆的副作用。更糟的是，肿瘤学家们几乎不知道原因。
早期的分析显示，胰岛素依赖型糖尿病的的新发发生率为0.2%-1.0%，但随着免疫检查点抑制剂的应用越来越广泛，这类irAEs出现的频率也越来越高。
图片来源：Diabetes Care
为了更好的理解免疫检查点抑制剂相关糖尿病，2018年12月，发表在Diabetes Care 上的一篇论文中[1]，来自美国范德堡大学等机构的科学家们分析了世界卫生组织全球个体病例安全报告数据库VigiBase，检测到了283例于2014年至2018年4月期间在接受免疫检查点抑制剂治疗后新发的糖尿病。一半的病例表现为糖尿病酮症酸中毒。
分析显示，在所调查的时间段内，被报道的免疫检查点抑制剂相关糖尿病显著增加，其中，2017年报道了超过50%的病例。
表1 | 数据来源：Diabetes Care
糖尿病发生在免疫检查点抑制剂首次治疗后5-790天，中位时间为116天。在54例免疫检查点抑制剂使用时间和糖尿病发生时间可用于分析的患者中，69%的患者发生糖尿病是在接受免疫检查点抑制剂治疗过程中或停药1个月内；22%的患者发生糖尿病是在免疫检查点抑制剂停药1-3个月内；9%的患者发生糖尿病是在免疫检查点抑制剂停药3个月后；从免疫检查点抑制剂停药到糖尿病发生最长的间隔时间为247天。在21%的病例中，免疫检查点抑制剂相关糖尿病还与≥1种其它irAEs有关；在8.5%的病例中，免疫检查点抑制剂相关糖尿病与另一种内分泌irAEs有关（表1）。
大多数免疫检查点抑制剂相关糖尿病病例发生在接受PD-1抗体治疗的患者中，其中，52.7%的病例发生在接受Opdivo治疗的患者中，23.3%的病例发生在接受Keytruda治疗的患者中；只有一小部分病例发生在接受PD-L1抗体治疗的患者中，其中，2.8%的病例发生在接受Tecentriq（1.4%）和Imfinzi（1.4%）治疗的患者。Bavencio治疗的患者中未发生免疫检查点抑制剂相关糖尿病病例。此外，有17%的病例发生在PD-1抗体或PD-L1抗体联合CTLA-4抗体Yervoy联合治疗组。Yervoy单药治疗组发生了12例免疫检查点抑制剂相关糖尿病。
该研究代表了迄今为止对免疫检查点抑制剂相关糖尿病最大规模的描述。这些数据表明，这类快速进展的irAEs被报道的越来越多，应引起重视。
图片来源：Diabetes Care
为了破解免疫检查点抑制剂究竟是如何导致糖尿病的，来自日本大阪大学的Sho Yoneda等开展了相关研究[2]。研究中，一名接受免疫检查点抑制剂治疗（Yervoy+Opdivo联合治疗）的肾癌患者的癌症已经转移并扩散到胰腺，因此必须将胰腺切除。对患者的胰腺进行分析后，科学家们观察到了1型糖尿病的标志性特征：大量的T细胞浸润到胰腺组织中，存活下来的β细胞非常少。
不过，Yoneda等也获得了一个有趣的发现，即，剩下的β细胞很少或压根没有表达免疫耐受蛋白PD-L1。这是出人意料的，因为，此前的研究报告显示，典型自身免疫性1型糖尿病患者的β细胞中PD-L1水平升高。
研究者们认为，上述发现可能意味着，与典型的自身免疫性1型糖尿病相比，在免疫检查点抑制剂治疗后发生的1型糖尿病中，β细胞可能被损伤地更彻底。同时，该病例进一步表明，以PD-1抗体为代表的免疫疗法可能会导致引发1型糖尿病的细胞变化。
患者(G-L)β和α细胞PD-L1表达情况（图片来源：大阪大学）
“正常细胞表达PD-L1的作用是告知免疫系统，它不是外来威胁，而是‘自己人’，这一被称为免疫耐受的过程可阻止免疫系统攻击重要的组织和器官，比如胰腺。不过，一些肿瘤也表达了PD-L1来躲避免疫系统的攻击。免疫检查点抑制剂的成功研发攻破了癌症这一免疫逃逸机制，通过阻断PD-L1等蛋白的作用恢复了免疫系统对肿瘤的攻击。不过，由于免疫检查点抑制剂也可能会抑制正常细胞表达的PD-L1，这就增加了免疫系统攻击健康组织的可能性。“参与该研究的Iichiro Shimomura教授解释道。
目前，免疫检查点抑制剂相关糖尿病的确切发病频率和机理尚不清楚，提高对该不良反应的理解和认识，将有助于改进对糖尿病的检测和治疗。
不久前，据STAT报道，Parker癌症免疫疗法研究所与Helmsley慈善信托宣布联手发起一项为期3年、耗资1000万美元的研究计划。这项大规模前瞻性研究涉及1500-2000名接受免疫检查点抑制剂治疗的患者，旨在找出癌症患者中药物引发糖尿病的根本原因。他们的最终目的是希望找到新的治疗策略，在不牺牲免疫疗法药物抗癌潜能的前提下预防糖尿病并发症。
研究人员表示，为了捕捉这种暴发性疾病的发病过程，他们计划在治疗过程的每一步中，从每位患者身上采集血液样本；之后，借助单细胞组学技术，揭示支持糖尿病发展的生物标志物。
美国托莱多大学的内分泌学家Juan Jaume表示：“我们不应该仅仅因为糖尿病这种副作用而停止治疗癌症，但我们必须更多的了解免疫检查点抑制剂治疗引发糖尿病的真正原因，只有这样，我们才能应对它。”
小结
领域：免疫疗法
杂志：Diabetes Care
亮点：
1）迄今为止对免疫检查点抑制剂相关糖尿病最大规模的研究显示，这种免疫相关不良事件出现的频率越来越高。
2）最新发表在Diabetes Care的一个病例进一步表明，以PD-1抗体为代表的免疫疗法可能会导致引发1型糖尿病的细胞变化。
3）一项为期3年、耗资1000万美元的研究将致力于弄清一些接受免疫检查点抑制剂治疗的患者会出现糖尿病原因，并开发相关解决策略。
相关论文：
[1]Jordan J. Wright et al. Increased Reporting of Immune Checkpoint Inhibitor–Associated Diabetes. Diabetes Care(2018).
[2] Sho Yoneda et al. T-Lymphocyte Infiltration to Islets in the Pancreas of a Patient Who Developed Type 1 Diabetes After Administration of Immune Checkpoint Inhibitors. Diabetes Care(2019).
参考资料：
1# A life saver with a catch: Powerful new cancer drugs can trigger diabetes — and no one is certain why
2# https://en.wikipedia.org/wiki/VigiBase
3# 免疫疗法引发糖尿病，肥胖诊治还要抽血了？| 一周资讯
4# Immunotherapy and diabetes—a game of hide and seek?