胆固醇吃太多，削弱肠道抗菌免疫？Immunity详解机制 | 热心肠日报
今天是第1973期日报。
Cell子刊：膳食胆固醇如何调节肠道免疫
Immunity[IF:31.745]
① 缺失CH25H的小鼠在免疫或感染后，派尔集合淋巴结中的抗原特异性IgA浆细胞增加；② 25-HC不影响B细胞的抗体类别转换重组，但可抑制浆细胞的分化；③ 25-HC由滤泡树突细胞产生，膳食胆固醇摄入可增加25-HC；④ 25-HC抑制甾醇感知转录因子SREBP2的活化，以调节B细胞的胆固醇合成；⑤ 生发中心B细胞表达SREBP2可诱导浆细胞快速分化，SREBP2缺失抑制浆细胞分化；⑥ 高胆固醇饮食可损伤小鼠针对沙门氏菌感染的IgA应答，而缺失CH25H可增强相应的IgA应答。
The cholesterol metabolite 25-hydroxycholesterol restrains the transcriptional regulator SREBP2 and limits intestinal IgA plasma cell differentiation
10-12, doi: 10.1016/j.immuni.2021.09.004
【主编评语】高胆固醇饮食可改变肠道免疫。来自Immunity上发表的一项最新研究结果，小鼠缺失胆固醇25-羟化酶（CH25H）导致胆固醇代谢产物——25-羟基胆固醇（25-HC）的产生减少，并增加了肠道IgA浆细胞的产生。机制上，膳食胆固醇摄入可增加25-HC，后者可通过抑制转录因子SREBP2的活化，从而抑制浆细胞分化。进一步研究发现，高胆固醇饮食可抑制小鼠对致病菌感染的IgA应答，而缺失CH25H可增强小鼠对致病菌感染的IgA应答。（@aluba）
调节母亲肠道菌群，帮助后代抵抗呼吸道合胞病毒感染
Journal of Experimental Medicine[IF:14.307]
① 母鼠在产前口服补充约氏乳杆菌，可降低后代小鼠在RSV感染后的呼吸道粘膜产生及Th2细胞介导的免疫应答，以缓解呼吸道免疫病理表现；② 母鼠补充约氏乳杆菌可改变母鼠及后代小鼠的肠道菌群，并降低母鼠血浆、母鼠母乳及后代小鼠血浆中的炎症性代谢产物水平；③ 产前约氏乳杆菌暴露可降低RSV感染诱导的Th2细胞因子及肺部炎症，产后约氏乳杆菌暴露可抑制RSV感染后的肺部杯状细胞肥大及粘膜产生。
Maternal gut microbiome regulates immunity to RSV infection in offspring
10-06, doi: 10.1084/jem.20210235
【主编评语】生命早期的呼吸道合胞病毒（RSV）感染与免疫系统的持久改变相关。Journal of Experimental Medicine上发表的一项最新研究发现，通过补充约氏乳杆菌调节母鼠产前的肠道菌群，可在后代小鼠的RSV感染中起到保护性作用。（@aluba）
肠道菌群调控肠道中的新冠病毒受体表达
Gut Microbes[IF:10.245]
① 相比于无菌小鼠，肠道菌群人源化小鼠（将健康人的粪便菌群移植给无菌小鼠）的结肠Ace2表达显著降低；② IBS患者的粪便菌群多样性显著低于健康人，且粪便菌群组成也显著不同，分别将IBS患者或健康人的粪便菌群移植给无菌小鼠，后者的结肠Ace2表达无显著差异；③ 在肠道菌群人源化小鼠中，肠道菌群的α-多样性、β-多样性及分类群与Ace2表达之间无显著关联。
Colonic expression of , the SARS-CoV-2 entry receptor, is suppressed by commensal human microbiota
10-10, doi: 10.1080/19490976.2021.1984105
【主编评语】新冠病毒受体ACE2可表达于胃肠道。Gut Microbes上发表的一项最新研究结果，发现将健康人或IBS患者的粪便菌群移植给无菌小鼠后，均可显著降低结肠中的Ace2表达。（@aluba）
循环细菌DNA可能导致CVID患者的慢性免疫激活
JCI insight[IF:8.315]
① 纳入92名CVID患者、15名XLA患者及26名健康对照；② 相比于健康对照，CVID患者血清中的细菌DNA（来自肠道共生菌群）显著增加，尤其是在具有炎症表现的患者中；③ 血清中的细菌DNA水平与系统性免疫激活标志物（sCD14、LPS结合蛋白）增加、血清IFN-γ增加、类型转换记忆B细胞数量减少相关；④ 具有炎症并发症的CVID患者的循环细菌DNA在体外可诱导IFN-γ应答；⑤ XLA患者的循环细菌DNA水平也显著升高，但可能因BTK缺陷，未表现出显著的免疫激活。
Circulating bioactive bacterial DNA is associated with immune activation and complications in common variable immunodeficiency
10-08, doi: 10.1172/jci.insight.144777
【主编评语】常见变异型免疫缺陷病（CVID）表现为抗体缺陷及频发感染，50%的患者可能出现不明来源的自身免疫/炎症并发症。JCI insight上发表的一项最新研究，发现CVID患者及X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）患者的循环细菌DNA水平显著升高，且CVID患者的循环细菌DNA水平与系统性免疫激活及类型转换（isotype-switched）记忆B细胞减少相关。另外，具有炎症表现的CVID患者的循环细菌DNA具有生物活性，可在体外诱导IFN-γ应答。该研究结果揭示，循环细菌DNA可能导致CVID患者的慢性免疫激活，并可作为潜在的治疗靶点。（@aluba）
短链脂肪酸在抑制炎症的同时，可增加致病菌毒性
Microbiology spectrum[IF:7.171]
① 丙酸盐或丁酸盐（而非乙酸盐）增加粘附侵袭性大肠杆菌（AIEC）对Caco-2细胞的粘附和侵袭；② 即使AIEC不接触肠道细胞，丁酸盐也可调节AIEC的毒力基因表达；③ AIEC与Caco-2细胞共培养，丙酸盐或丁酸盐激活AIEC鞭毛合成基因的转录，减少荚膜组装及运输基因的转录，促进Caco-2细胞的TLR5和TNFα转录；④ 在人肠道类器官衍生的单层细胞中，无论是否感染AIEC，丙酸盐或丁酸盐均可抑制炎症级联反应，减少促炎因子，增加抑炎因子及肠上皮完整性。
The Short-Chain Fatty Acids Propionate and Butyrate Augment Adherent-Invasive Escherichia coli Virulence but Repress Inflammation in a Human Intestinal Enteroid Model of Infection
10-06, doi: 10.1128/Spectrum.01369-21
【主编评语】Microbiology spectrum上发表的一项最新研究结果，发现丙酸盐及丁酸盐可通过调节毒力基因的表达，以增加粘附侵袭性大肠杆菌的毒性，但又能够抑制其感染后诱导的炎症应答。该研究结果提示，在利用短链脂肪酸抗炎时，需要考虑其对致病菌毒力的影响。（@aluba）
国内团队：Akk菌通过激活NLRP3缓解小鼠结肠炎
Microbiology spectrum[IF:7.171]
① 溃疡性结肠炎（UC）患者的粪便Akk菌显著减少；② 口服Akk菌BAA-835菌株可显著缓解DSS诱导的小鼠急性结肠炎的表型；③ 机制上，Akk菌可上调NLRP3、caspase-1 p20及IL-1β p17的表达，增强肠道屏障功能，并抑制TNF-α、IL-6等促炎因子的表达，而Akk菌对结肠炎的保护作用依赖于NLRP3；④ 在体外，Akk菌可上调巨噬细胞的NLRP3表达；⑤ 在Akk菌丰度较高的UC患者的结肠组织中，NLRP3表达高于Akk菌丰度较低的患者。
Akkermansia muciniphila Alleviates Dextran Sulfate Sodium (DSS)-Induced Acute Colitis by NLRP3 Activation
10-06, doi: 10.1128/Spectrum.00730-21
【主编评语】浙江大学医学院附属邵逸夫医院的姒健敏、刘玮丽和浙江省农业科学院的刘伟与团队在Microbiology spectrum上发表的一项最新研究，发现Akk菌可通过激活NLRP3，以增强肠道屏障功能，并抑制促炎因子表达，从而缓解DSS诱导的小鼠结肠炎。在溃疡性结肠炎患者中，粪便Akk菌的丰度显著降低，而Akk菌的丰度与患者结肠组织中的NLRP3表达呈正相关。（@aluba）
陈烨团队：灭活益生菌辅助治疗幽门螺杆菌，效果如何？
Helicobacter[IF:5.753]
① 200位未经治疗的幽门螺杆菌感染患者随机均分为2组，分别接受灭活罗伊氏乳杆菌（LR）或安慰剂治疗四周后，联合三联疗法继续治疗两周；② 在意向性分析和遵循研究方案分析上，LR组与安慰剂组的根除率均无显著差异；③ LR组的胃肠道症状显著改善，腹胀及腹泻发生率显著降低；④ 治疗第二周，LR组肠道菌群中的变形菌门及埃希氏杆菌-志贺氏菌属的相对丰度显著低于安慰剂组，而粪杆菌属等有益菌的相对丰度高于安慰剂组。
Effects of non-viable Lactobacillus reuteri combining with 14-day standard triple therapy on Helicobacter pylori eradication: A randomized double-blind placebo-controlled trial
10-10, doi: 10.1111/hel.12856
【主编评语】南方医科大学南方医院的陈烨团队在Helicobacter上发表的一项随机双盲安慰剂对照试验，在200名未经治疗的幽门螺杆菌感染患者中，相比于单独的三联疗法，灭活的罗伊氏乳杆菌联合三联疗法虽无法增加幽门螺杆菌的根除率，但能够改善患者的胃肠道症状，降低腹胀及腹泻发生率，并调节肠道菌群组成。（@aluba）
首都医科大学：特定microRNA促进衰老肠道的屏障损伤
Journal of Crohn's and Colitis[IF:9.071]
① 老年小鼠的远端结肠通透性增加，上皮屏障完整性受损；② 老年人及老年小鼠远端结肠的miR-1-3p表达上调；③ 远端结肠的O-糖基化随衰老而减少，miR-1-3p可直接下调T合酶（O-糖基化的限速酶）的表达；④ MiR-1-3p过表达可抑制O-糖基化，miR-1-3p与miR-124-3p协同抑制T合酶的表达，并抑制上皮细胞增殖；⑤ 过表达miR-1-3p与miR-124-3p的小鼠表现出更严重的DSS诱导结肠炎；⑥ 相比于年轻IBD患者，老年IBD患者远端结肠的miR-1-3p与miR-124-3p表达上调。
MiR-1-3p and miR-124-3p synergistically damage the intestinal barrier in the aging colon
10-10, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjab179
【主编评语】肠道屏障受损是老年人中常见的病理生理变化。首都医科大学的周德山团队与季凤清团队在Journal of Crohn's and Colitis上发表的一项最新研究，发现在老年人及老年小鼠的远端结肠中，miR-1-3p的表达增加。在老年小鼠中，miR-1-3p与miR-124-3p起到协同作用，共同抑制T合酶表达以减少O-糖基化，从而抑制上皮细胞增殖，导致结肠屏障受损。过表达miR-1-3p与miR-124-3p可恶化DSS诱导的小鼠结肠炎。另外，老年IBD患者远端结肠的miR-1-3p与miR-124-3p表达高于年轻IBD患者。（@aluba）
Nature子刊：一种天然淋巴细胞在克罗恩病患者中富集
Nature Communications[IF:14.919]
① 在人肠道固有层中鉴定出2群不同的CD127+ CD94+ 天然淋巴细胞（A群及B群）；② A群表达CD117且不表达CD18，而B群表达CD18且不表达CD117，并可表达颗粒溶素及穿孔素；③ IL-15可诱导A群获得B群的表型及功能：上调CD18表达，下调CD117表达，并诱导颗粒溶素及穿孔素的表达；④ TGF-β可下调B群的CD18表达，并上调CD117表达，同时可抑制颗粒溶素及穿孔素的表达；⑤ 在克罗恩病患者的肠道炎症部位中可观察到B群（而非A群）的富集。
CD127+ CD94+ innate lymphoid cells expressing granulysin and perforin are expanded in patients with Crohn's disease
10-06, doi: 10.1038/s41467-021-26187-x
【主编评语】Nature Communications上发表的一项最新研究，在人肠道中鉴定出2群CD127+ CD94+ 天然淋巴细胞，其中一群表达颗粒溶素及穿孔素，并在克罗恩病患者的炎症肠道中富集。（@aluba）
感谢本期日报的创作者：aluba，耿六一，拍了花宝贝