肠道菌群对癌症、免疫反应和免疫治疗的影响

微生物群与胃肠道内和远处组织部位的多种生理过程的调节有关，且具有不同程度的促肿瘤或抗肿瘤作用，其中微生物群在调节黏膜和全身免疫反应方面的功能影响了对癌症免疫疗法的研究，特别是针对免疫检查点PD-1和CTLA-4的药物。

健康个体肠道微生物群的广泛变化可作为个体之间疾病发展和/或治疗功效的表型变异的潜在来源。这种变异对致癌作用、治疗反应和毒性、抗肿瘤免疫的特征以及对免疫治疗的临床反应都有一定影响。

本文综述了近年来关于宿主微生物群、癌症和抗肿瘤免疫反应之间的关系以及对癌症治疗的作用。

文章名：Cancerand the Microbiome-Influence of the Commensal Microbiota on Cancer,ImmuneResponses,and Immunotherapy

杂志：Gastroenterology.

影响因子：22.683

发表时间：2021年1月

肠道微生物群在肿瘤发展、抗肿瘤免疫和治疗反应中的功能作用

1.  肠道微生物肿瘤对胃肠道组织肿瘤发育的局部影响

肠道微生物群的某些细菌成分可以驱动胃肠道组织肿瘤的发生（下图）

①胃癌：幽门螺杆菌释放毒力因子（例如CagA、VacA），在胃上皮细胞中引起ER应激、自噬和氧化应激，这些共同促进了癌症的发展。

②结直肠癌：具核梭杆菌通过多种机制促进肿瘤的发展和进展。如：毒力因子FADA可以通过E-钙粘蛋白发出信号，导致膜联蛋白A1表达增加、激活Wnt/β-catenin信号传导以及上调致癌基因c-Myc和细胞周期蛋白D1；通过TLR4的信号传导还诱导癌细胞中的MyD88驱动的自噬；外膜蛋白FAP2与抑制肿瘤浸润的NK细胞和T细胞粘合的抑制TIGIT受体，从而帮助肿瘤免疫逃避；其他肠道细菌，如脆弱拟杆菌、弯曲杆菌、变形杆菌，也与结直肠癌的发生有关。

③肝癌：肠道细菌代谢物（例如BAs、LTA、LPS通过肝门静脉进入肝脏，并对肝脏中的各种细胞产生多种影响，这些细胞共同促进癌症的发展和免疫逃避。

④胰腺癌：在胰腺肿瘤中发现如克劳氏芽孢杆菌、糖多孢菌、链霉菌和假黄单胞菌等与胰腺癌抗肿瘤免疫力的提高有关，γ-变形菌通过代谢药物的活性形式，有助于对吉西他滨的化疗产生抗性。

2、肠道微生物群对胃肠道外组织肿瘤发展的远端影响

①肠道微生物群、肿瘤微生物群和胰腺癌环境中的肿瘤进展之间存在串扰。

一方面，肿瘤进展可能通过尚待确定的机制影响肿瘤和肠道微生物群的组成。另一方面，肠道微生物群也可以塑造肿瘤微生物群和肿瘤微环境，从而调节抗肿瘤免疫反应的质量。此外，肠道微生物群的改造可以被视为一种潜在的治疗方法，以改善PDAC患者的化疗或免疫治疗效果。

②肠道微生物对肝癌的影响

来自肠道细菌的代谢物、PAMP和抗原可以通过肝门静脉转运到肝脏。肝脏中大约70%的血液来自肠道循环。该器官由免疫细胞大量填充，这使其成为肠道微生物群衍生信号与免疫系统之间相互作用的重要部位。肠道细菌衍生的分子已被证明可以驱动致癌作用或抑制肝脏中的抗肿瘤免疫，包括：次级胆汁酸(BA)；脂多糖（LPS）；脂磷壁酸(LTA)。

3、肠道微生物群对癌症生物学的全身效应

①肠道微生物群可以通过多种信号机制影响宿主几乎所有器官和系统的功能和过程。例如，肠道微生物群可以调节循环中的雌激素水平，从而影响发生性激素驱动的癌症的风险，如子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌。

②肠道微生物群与中枢神经系统(CNS)通过称为肠-脑轴的交互回路密切相关。细菌可以通过产生多种激素直接向中枢神经系统发出信号，也可以通过激活免疫介导的信号（如炎症小体激活和I型干扰素的诱导）间接向中枢神经系统发出信号。这些信号构成了肠-脑轴的一个重要方面，并与各种中枢神经系统疾病的发病机制有关。

4、肠道菌群对抗肿瘤免疫和免疫治疗效果的影响（下图）

①肠道微生物群可以作为将信号从肠道和/或肠道相关淋巴组织(GALT)传送到远处肿瘤部位的信使。

②进入循环并调节各种细胞中基因表达的细菌代谢物。

③微生物相关分子模式(MAMP)，可通过模式识别受体（例如Toll样受体(TLR)）发出信号来调节先天免疫。

④完整的活细菌可能会转移并影响远处肿瘤组织中的免疫反应或药物活性。

⑤通过感知GALT中的微生物群信号调节的免疫细胞可以迁移并在远处的肿瘤中执行免疫刺激或抑制功能。

二、微生物群调节在癌症中的治疗策略

①粪便微生物群移植：已被用于治疗多种临床适应症，包括艰难梭菌感染、溃疡性结肠炎、和其他胃肠道疾病。

②细菌分离物和菌群：基于临床相关数据表明双歧杆菌物种具有促进抗肿瘤T细胞反应和抗PD-1功效的潜力，已开发出一种用于临床试验的动物双歧杆菌菌株。现正在探索来自健康个体的7种拟杆菌属和4种非拟杆菌属菌株的组合，临床前已显示它们可增加细胞毒性CD8+T细胞的数量并增强小鼠肿瘤中的抗PD1反应。

③益生菌：使用非处方益生菌或经验确定的临床益生菌候选物改变微生物群是在肿瘤治疗的背景下另一种策略。

三、肿瘤内细菌：微生物群可以独立于肠道微生物组调节局部肿瘤进展

其他粘膜位点的微生物组也可能在局部肿瘤发展中独立于肠道微生物肿瘤发挥作用。

①在诱导型肺腺癌的基因工程小鼠模型中，常规SPF小鼠比GF小鼠产生更高的肺肿瘤负荷，实验证据表明这种效应是由肺微生物群的局部效应驱动的；

②与健康的乳腺组织相比，乳腺癌活组织检查具有不同的细菌组成。乳腺微生物群中的一些细菌，如大肠杆菌和表皮葡萄球菌，已被假设通过在宿主细胞中引起双链 DNA 断裂来促进易感个体的乳腺癌发生，而其他细菌，如梭杆菌属，则可能通过创造一个慢性促炎环境导致肿瘤发生。

③多项研究证明了在各种癌症环境中肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞中存在细菌。癌症组织和癌症患者血液中的微生物基因特征与各种癌症类型有关。

小结：共生微生物群对宿主免疫系统具有深远的影响，被认为是影响抗肿瘤免疫和治疗效果的因素之一。同时共生微生物群也会影响肿瘤的发展，这表明微生物群的组成筛选可以识别患癌症的高风险个体，并且这些个体中的微生物群调节也可能对癌症预防产生影响。所以更深入地了解微生物的免疫调节机制和精确免疫刺激和免疫抑制细菌菌株或途径的鉴定可能提高治疗方法的精确度。