卡死癌细胞的发动机！全球首个广谱KIT抑制剂获得FDA批准上市，它杀死癌细胞的方式很特别丨奇点深度
如果说癌细胞是正常细胞对身体的背叛，那么蛋白激酶绝对是癌变的得力助手。
人体内有超过500种蛋白激酶，我们的一举一动都离不开它们。如果它们不工作，或者拼命工作，各种炎症、自免病、代谢紊乱，甚至是癌症就找上门了[1]。
因此，科学家把蛋白激酶作为治疗癌症等疾病的重要靶点也就不难理解了。
科学家的努力没有白费，人类社会刚刚进入二十一世纪，癌症的治疗就因蛋白激酶抑制剂的出现，发生了翻天覆地的变化。
其中一个家喻户晓的例子就是imatinib（格列卫）改变了慢性骨髓性白血病治疗范式。实际上，几乎在同一时期，在imatinib的背后，还有另一个鲜为人知的传奇故事。
鲜为人知的故事
让我们把时间拨回1998年。
这一年6月，人类历史上第一个治疗恶性肿瘤的细胞信号转导抑制剂imatinib终于进入了人体试验阶段。好巧不巧，同样是在这一年，科学家第一次提出胃肠道间质瘤（GIST）中的活化突变—— 受体酪氨酸激酶 （KIT）活化突变——可能是GIST转化过程中早期的事件之一[2]。
又是蛋白激酶在作怪。
▲ GIST组织（图源：wiki）
既然如此，那么治疗慢性骨髓性白血病的蛋白激酶抑制剂会不会对GIST也有效呢？
2000年，第一例GIST患者使用imatinib，治疗效果让人眼前一亮。随后的临床研究结果表明，imatinib治疗无法切除和转移性GIST安全有效，这也是靶向治疗第一次在实体瘤患者身上取得成功。2002年2月美国FDA批准增加GIST为imatinib适应证[3]。
超过80％的GIST患者从imatinib单药治疗中获益，让imatinib再一次创造奇迹，改写GIST治疗史。不过，仍有一半左右的患者最终还是会对imatinib耐药[4-6]。
尽管sunitinib和regorafenib分别获批用于GIST的2线和3线治疗，不过这两个药物给患者带去的获益有限。那有什么方法让患者在对imatinib耐药之后，还能获得更多的生存益处呢？
这得从复杂的受体酪氨酸激酶 （KIT）说起。
KIT复杂的像一团乱麻
受体酪氨酸激酶 （KIT）是原癌基因c-kit编码的一类具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体蛋白，在GIST发生发展过程中起着十分重要的作用[7]。
作为一个跨膜蛋白，KIT由细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构域三部分组成，其中细胞内结构域又包含4个重要的部分：第一个是近膜结构域（又叫抑制开关，由11号外显子编码），第二个是ATP结合域（由13和14号外显子编码），第三个是处于ATP结合域附近的开关口袋，第四个是活化环（也叫活化环开关，由17和18号外显子编码）。这四个部分共同组成调控KIT活性的开关。
▲ KIT结构图
别看KIT的组成很复杂，但是它工作的过程其实非常有趣。
在一般的情况下，抑制开关与开关口袋结合，KIT处于非活化状态；特定的信号分子与KIT的胞外区域结合后，促使KIT完成二聚化[8]，导致构像发生改变，抑制开关离开开关口袋，活化环与开关口袋结合，ATP结合区域暴露，ATP与KIT结合，KIT就处于激活状态[9]。随后，KIT将ATP的磷酸转移给下游的蛋白，完成对下游信号通路的结合。
▲ 处于激活状态的KIT
简单来说，开关口袋决定了KIT是处于非活化状态还是激活状态，如果是抑制开关与开关口袋结合，KIT就处于非活化状态；如果是活化环与开关口袋结合，KIT就处于活化状态。
▲ 正常情况下KIT处于非活化状态和激活状态的切换
请大家仔细看上面的动图，那个粉红色的会动的部分就是活化环，KIT在变换结构时露出的那个“洞洞”就是开关口袋。当活化环进入开关口袋，KIT就处于活化状态；活化环远离开关口袋，KIT就处于非活化状态。
道高一尺，魔高一丈
不管怎样，看完上面的内容，你应该能感受到KIT激活调控过程之复杂、之精细、之科学。如果KIT就按照这套逻辑工作，那肯定能保证咱们人类健康无虞了。
遗憾的是，越来越多的证据表明，KIT“不安分”。
就拿GIST这种癌症来说，80%以上的确诊患者体内存在KIT基因原发突变，最常见的突变出现在第11号外显子（70%的病例）中，其次是第9号外显子（10%-15%）[10]。实际上，除了KIT基因之外，PDGFRA基因的突变也是GIST的驱动之一。由于PDGFRA与KIT的结构和功能类似，我们这里就不再赘述，后文也都以KIT为例讲解。
▲ KIT及下游通路
上面提到的那些突变给KIT的结构带去了巨大的变化，导致即使KIT在没有外界信号分子存在下，也能自行进入活跃状态，以不可阻挡的势头激活下游信号通路。结果可想而知：细胞过度增殖，甚至是不死。这也就是我们常说的癌变了。
在这种情况下，要想阻断KIT驱动癌症的进展，那就要想办法抑制已经陷入疯狂状态的KIT的活性。目前的办法是阻断ATP与KIT结合，这样一来，KIT的激酶结构域就没办法激活下游通路了。
目前已经获批的几个治疗GIST的药物的作用机制就是如此，它们通过与ATP竞争结合位点，阻断ATP与KIT的结合，使KIT不能激活下游蛋白。
这种方法的效果其实还是不错的，很多患者都能从治疗中获益。不过，仍有很多GIST患者出现耐药。这是什么原因呢？
对肿瘤进化稍有了解的朋友一定知道，出现耐药大概率是因为KIT又发生了基因突变，导致ATP竞争结合抑制剂不能很好地与KIT结合，让ATP又有了与KIT结合的机会，激活下游信号蛋白。
▲ 传统ATP竞争抑制剂不能阻断出现继发突变KIT的激活
科学家已经发现，90%对imatinib单药治疗出现耐药的患者，原因依旧是KIT过度激活，只不过此时的KIT过度激活是继发性KIT突变带来的[11-14]。而且，这些继发性KIT突变主要聚集在两个区域：ATP结合口袋（外显子13和14）和激活开关（外显子17和18）[15]。
由于KIT的激发突变存在多样性，因此需要一种KIT抑制剂，能够广谱地应对KIT出现的多种突变。
魔高一丈，道又高一尺
想要开发靶向KIT的广谱抑制剂，就得找到激酶工作的关键部位。如果把激酶从非活化状态转变为激活状态的过程简化一下的话，我们不难看出整个过程其实是取决于激酶的活化环与开关口袋的相互作用。
也就是说，把重点放在活化环和开关口袋上，或许就能缓解耐药问题。成立于2003年的肿瘤创新药研发公司Deciphera就瞄准了这一点。基于这个思路，Deciphera的研究人员搭建了一个专门开发靶向激酶开关口袋的药物研发平台。
据了解，目前还没有靶向开关口袋的激酶抑制剂获批，甚至是开展临床试验。也就是说，Deciphera是目前唯一一家使用这种方法开发激酶抑制剂，且已经开展临床研究的生物制药公司。
▲ KIT的继发突变，以及对已获批药物的敏感性
靶向KIT开关口袋的Ripretinib（DCC-2618）就是其中的一个。
Ripretinib的作用机制并不难理解，一旦Ripretinib占据了开关口袋，活化环就不能进入开关口袋，KIT自然就保持非活化状态了。具体来讲的话，Ripretinib还是挺神奇的。
大约在一年前，Deciphera的科学家在著名期刊Cancer cell上发表了一篇研究论文[9]。在项研究成果里，研究人员获得了Ripretinib与KIT结合之后的X光衍射结构图。
基于这个结构图，研究人员发现，Ripretinib抑制KIT的活性有两招：第一个是直接占据开关口袋，第二个是与活化环形成了各种稳定的化学结构。在这两招的作用下，Ripretinib一方面可以阻止活化环进入开关口袋，另一方面还起到稳定活化环的作用，让活化环稳定地停留在非活化状态。
打个比方的话，这就像酒店的房门，哪怕是房门锁坏了，但是我们把门里面的安全栓（相当于KIT的开关口袋）锁地死死的，门无论如何也就打不开了。
▲ Ripretinib钻进开关口袋，将活化环稳定在失活状态
从目前的临床前基础研究数据来看，即使KIT的9、11、13、14、17和18号外显子发生突变，以及PDGFRA的12、14和18号外显子发生突变，Ripretinib依然高效结合到这两个癌症驱动蛋白上，达到抗癌的目的[16]。
不难看出，Ripretinib把KIT原发和继发的突变基本都涵盖在内了，它确实是个广谱的KIT抑制剂。
2015年10月，Deciphera发起了Ripretinib治疗晚期恶性肿瘤患者的安全性、耐受性1期临床研究，确定了Ripretinib在晚期恶性肿瘤中的推荐服药量是每日150mg。去年研究团队发布了Ripretinib在GIST患者的二线、三线、四线及四线以上治疗的数据。
从初步数据来看，150mg的给药量表现亮眼，在GIST患者的二线治疗中，中位无进展生存期是46.4周，客观缓解率是19.4%；在三线治疗中，中位无进展生存期是36.3周，客观缓解率是14.3%；即使是在4线治疗中，中位无进展生存期也能达到23.9周，客观缓解率是7.2%[17]。
在去年9月份，Ripretinib治疗四线及四线以上GIST患者的关键三期临床研究INVICTUS获得阳性数据[18]，就在上周，研究数据发表在顶级医学期刊《柳叶刀·肿瘤学》上[19]。
▲ Ripretinib（橘黄色）与开关口袋结合，导致活化环不能进入开关口袋，KIT不能被激活
在这项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心研究的三期临床研究中，共入组129例患者，试验组与安慰剂对照组患者的比例为2:1。结果表明，Ripretinib组与安慰剂组的mPFS分别为6.3个月（27.6周）和1个月（4.1周），Ripretinib将患者疾病进展或死亡的风险降低85%。
2020年5月15日，Ripretinib已经在美国获得FDA批准上市，成为四线及四线以上GIST患者的标准治疗药物，5月28日又获得NCCN指南的推荐。
不过，Ripretinib不会止步于此。目前正在开展中的三期、国际多中心、随机、开放标签的INTRIGUE研究[20]，就是Ripretinib向GIST的二线治疗迈出的关键一步。
总的来说，Ripretinib靶向KIT开关口袋和活化环的双重作用机制，让它成为一种用于胃肠道间质瘤的广谱酪氨酸激酶抑制剂。相较于目前已经获批的抑制剂，Ripretinib非常让人期待。
无论如何，希望Ripretinib的后续研究取得成功，也让GIST患者在imatinib治疗之后能有个不错的新选择。
有个好消息是，去年6月份，Deciphera公司与再鼎医药宣布Ripretinib在大中华区的独家授权合作，再鼎医药将负责Ripretinib在大中华区的开发。
目前，Ripretinib治疗晚期GIST的II期临床研究已经在中国开展，且正在招募患者，想了解详细情况的患者朋友们，点击文末“阅读原文”即可跳转到中国“临床试验登记与信息登记平台”查看（http://www.chinadrugtrials.org.cn/eap/clinicaltrials.searchlist），查询药物代号“DCC-2618”或者登记号“CTR20192728”即可。
参考资料：
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[20].https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03673501?term=NCT03673501
本文作者 | BioTalker
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