【有机】平贝母中甾体生物碱(+)-Heilonine的对映选择性全合成

近日，芝加哥大学的Viresh H. Rawal教授课题组利用Rh催化的[2+2+2]环加成作为关键反应成功实现了Heilonine的首次不对称全合成。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c08756）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

Heilonine的逆合成分析（Scheme 1）：

基于先前提出的合成思路，作者提出假设：Heilonine（1）可从关键中间体A通过非对映选择性甲基化和氧化反应得到，而中间体A可由三炔中间体B通过关键的[2+2+2]环化异构化反应获得，中间体B则由双环二炔C和哌啶酮D经烷基化反应得到。哌啶酮D可由丙酰化合物H和醛经不对称Evans aldol反应合成得到，而双环二炔C则由化合物E通过Robinson环化得到，化合物E可利用不对称DA反应由二烯F和醛G转化而来。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

片段17的合成（Scheme 2）：

基于逆合成分析，硅氧二烯8与炔亲双烯体9在手性催化剂18催化下发生不对称DA反应以67%的产率和90% ee值得到化合物10；10经Gilbert-Seyferth同系化反应以84%的产率得到关键中间体11。接着，炔11经一锅法酯水解和烯醇硅醚水解，再经羟基保护处理以两步90%的产率得到非对映异构体12；利用TMSI处理，经Mukaiyama-Michael反应和NaOMe促进的关环得到关键中间体13。双环化合物13经缩酮化、脱保护和磺酰化三步反应以79%的产率得到甲苯磺酰酯16。最后，作者先利用Li衍生物处理化合物16，再经Bi(OTf)₃脱THP保护和溴化能以58%的产率得到炔丙基溴17。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

哌啶酮片段26的合成（Scheme 3）：

化合物20和21经不对称Evans aldol反应以95%的产率得到单一非对映异构体22。22在三苯基磷催化下发生Mitsunobu反应引入叠氮基，再利用LiOBn脱除手性助剂以两步66%的产率得到化合物23。接着，23经三苯基磷催化的Staudinger反应得到内酯化产物24，再经过LiBH₃还原和DMP氧化以两步84%的产率得到醛25。最后，作者将醛25用Bestmann-Ohira试剂处理以高产率得到片段26。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

(+)-Heilonine（1）的合成（Scheme 4）：

完成关键片段的合成后，作者将片段17与片段26在NaH作用下发生烷基取代反应，以93%的产率得到三炔化合物27。接着，作者对[2+2+2]环化异构化的反应条件进行了优化，发现在Wilkinson催化剂催化下能以89%的产率得到环化异构化产物28。紧接着，作者尝试利用已报道的方法对化合物28进行非对映选择性甲基化，但均失败了。于是作者另辟蹊径，发现利用强碱LiTMP，以THF/HMPA（10:1）作为溶剂能够实现选择性甲基化（dr=7:1）。接下来，化合物29经p-TsOH处理脱除缩酮得到化合物30，再经Ac₂O处理得到酯31。最后，作者将酯31用mCPBA氧化以高产率得到γ-羟基烯酮32；化合物32经HBr促进的异构化和LiAlH₄还原即可得到目标化合物(+)-Heilonine（1）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：作者利用Rh催化的[2+2+2]环化异构化作为关键反应，以商业可得的化合物为起始物料成功实现了(+)-Heilonine的首次全合成。该合成策略高效简洁且具有借鉴意义。

论文信息：

Enantioselective Total Synthesis of (+)-Heilonine

Kyle J. Cassaidy and Viresh H. Rawal*