病例分享36：常见肾细胞癌特征
虽然认为小于3cm的病变曾被视为良性腺瘤，但现在发现较小的肿瘤也可能是癌。因此可能不能仅根据肿瘤大小来区分良恶性，而应根据基本组织学标准区分。
以前，RCC根据细胞类型和生长模式来分类。人们已修改这种分类方法以便更准确地反映不同类型腺癌的形态学、生长模式、细胞来源、组织化学和分子基础。现已发现多个RCC亚型，包括：
●透明细胞癌(75%-85%)
●乳头状(嗜染性，10%-15%)
●嫌色细胞癌(5%-10%)
●嗜酸细胞性(3%-7%)
●肾集合管型(Bellini管，非常罕见)
多达5%的RCC无法分类。在两项报告中，与透明细胞癌相比，无法分类的RCC预后更差，而另一项报告则指出在校正不良临床病理特征(如分期和分级)后，结局无差异。
病理学类型对预后的影响见其他专题。
透明细胞癌 — 透明细胞癌起源于近端小管，通常有3号染色体短臂(3p)缺失。肉眼观察肿瘤可能呈实性，少数情况下呈囊性。除了发生于散发性病例以外，肾透明细胞癌还与VHL病有明确关联。
核分级较高或存在肉瘤样特点(尤其是疾病早期)与预后较差相关。例如，一项针对42例肉瘤样RCC患者的研究发现，在Ⅰ期和Ⅱ期疾病患者中，提示肉瘤样模式的特征越多，预后就越差。
另一方面，与其他肾透明细胞癌相比，囊性透明细胞RCC的罕见多房性变异型预后更好。
透明细胞癌的基因改变 — 因为透明细胞癌是RCC的最常见亚型，人们进行了大量工作根据遗传改变来分类这些肿瘤。一项早期研究对90例RCC肿瘤进行了全基因组分析(针对拷贝数变化)和基因表达谱研究。散发性无VHL突变RCC的常见基因异常包括：
●3p丢失(94%)，其中包含数个与RCC有关的基因，包括VHL、BAP1和PBRM1基因等等(参见下文'VHL基因’和'PBRM1基因’)
●5号染色体长臂(5q)基因增加(69%)
●14号染色体长臂(14q)单体或部分丢失(42%)
●7号染色体长臂(7q)基因增加(20%)
●8号染色体短臂(8p)缺失(32%)
●9号染色体短臂(9p)丢失(29%)
RCC中的几个特定基因和路径改变如下：
VHL基因 — VHL基因位于3号染色体上(3p25-26)，在VHL病患者发生透明细胞RCC的机制中有重要作用。此外，VHL基因改变似乎也对散发性RCC的发病机制有重要作用。一项纳入187例散发性RCC患者的报告指出，58%的病例存在VHL基因体细胞突变或启动子超甲基化。其他使用高通量方法的研究表明，其识别VHL基因改变的能力有所提高；高达91%的透明细胞RCC患者存在遗传或表观遗传机制引起的VHL基因改变。
PBRM1基因 — SWI/SNF(Switch/Sucrose NonFermentable)染色质重构复合物基因PBRM1是第二重要的透明细胞RCC基因，227例病例中有92例(41%)存在截短突变。需注意，PBRM1基因位于染色体3p21区域，属于抑癌基因。
BAP1基因 — 在15%的透明细胞RCC中，位于染色体3p的BRCA1相关蛋白1(BAP1)基因突变，该基因编码核去泛素化酶。它是泛素介导的蛋白水解通路(ubiquitin-mediated proteolysis pathway, UMPP)的一部分。BAP1突变肿瘤更可能具有侵袭性和不良病理特征，导致生存情况更差。
组蛋白修饰基因失活 — 有研究发现，RCC中存在2个基因的失活性突变，它们编码参与组蛋白修饰的酶，即SET结构域蛋白2(SET domain containing protein 2, SETD2)基因和JARID1C(Jumonji AT-rich interactive domain 1C)基因。这些发现强调染色质修饰装置可能对RCC发病有重要作用。
UMPP — UMPP是通过蛋白酶体降解蛋白的重要通路。UMPP改变可对功能产生与VHL基因失活类似的影响(即缺氧)。一项研究表明UMPP是透明细胞RCC中最常见的通路改变。需注意，VHL基因和BAP1基因均是该通路的组成部分。
细胞分裂异常 — RCC的发生可能也涉及到控制细胞分裂的基因异常，包括Ras家族基因和p53抑癌基因。虽然RCC患者很少出现p53基因突变，但大约一半肿瘤中检测到了p53蛋白过表达。p53过表达可能与更具侵袭性的行为和较差的预后相关。一项纳入175例患者的病例系列研究阐明了这一点，该研究发现，肿瘤p53染色阳性的患者10年疾病特异性生存率更低(与没有p53过表达的患者相比，48% vs 78%)。
作为癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas, TCGA)计划的一部分，人们已使用不同的基因组分析平台调查了超过400例透明细胞RCC肿瘤。控制细胞氧感知能力的基因常见改变，如VHL基因。PI(3)K/AKT通路频发突变，SWI/SNF染色质重塑复合物(包括PBRM1、ARID1A和SMARCA4)也频发突变。此外，侵袭性癌症患者存在代谢改变的证据，包括参与三羧酸(tricarboxylic acid, TCA)循环的基因下调，以及磷酸戊糖途径上调。
Fuhrman分级
1级：核仁不明显或不存在，400倍
2级：核仁明显，400倍
3级：在100倍放大倍率下核仁明显
4级：核多形性，多核巨细胞，肉瘤和/或横纹肌样改变
Fuhrman1级
Fuhrman2级
Fuhrman3级
Fuhrman4级
CD10
乳头状癌 — 乳头状RCC约占所有肾脏癌症的15%，可根据组织病理学特征将其分为1型和2型。
与透明细胞癌一样，乳头状RCC也起源于近端小管，但两者在形态学上和遗传学上是不同的恶性肿瘤。其分子学发病机制的信息最初源自遗传型RCC病例。
最广泛的信息来自一项纳入161例原发性乳头状RCC的病例系列研究，这些病例经过了TCGA研究网络的分析。该研究纳入了75例1型肿瘤患者、60例2型肿瘤患者，以及26例无法分为1型或2型肿瘤的患者。对这些肿瘤的基础分子生物学的进一步理解可能提供额外的靶向治疗选择。
●1型乳头状RCC–1型乳头状RCC就诊时通常为Ⅰ期或Ⅱ期疾病，预后较好。虽然1型病变可发生于遗传性乳头状RCC患者，但大多数病例是散发的。在遗传性1型乳头状RCC中，MET存在激活性种系突变。在非遗传性1型乳头状RCC中，10%-20%的病例存在MET体细胞突变。总体上，81%的1型乳头状RCC存在MET状态改变(定义为突变、剪接变体或基因融合)或7号染色体拷贝数增加(其编码MET，但也可能涉及其他基因)。一项纳入晚期乳头状RCC患者的研究提出了生物标记物分类系统，其依据为有无MET突变。
1型乳头状肾细胞癌，纤维轴心内见泡沫细胞
●2型乳头状RCC–2型乳头状RCC通常为侵袭性肿瘤，就诊时往往已为晚期，该型肿瘤的预后较差。这类肿瘤也见于遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征，该综合征是由延胡索酸水合酶(fumarate hydratase, FH)基因种系突变所致。在该综合征中可观察到侵袭性2型RCC，与NRF2-抗氧化反应元件(antioxidant response element, ARE)通路激活有关。出现MET通路改变的患者非常少。
2型乳头状肾细胞癌，
①嗜酸性细胞
②纤维血管轴心见泡沫细胞
免疫组化：CK7(83% type 1, 20% type 2) ；AMACR弥漫强阳性；AE1/AE3、低分子CK、EMA/MUC1（膜）、RCC、CD10（通常为顶端染色）、CK8/CK18、CK19、vim、ckit、PAX8A、PAX2阳性。※34βE12（高分子量CK）、荆豆凝集素（Ulexeuropaeus）、清蛋白、WT1、TFE3、CAIX（不同程度）、p63阴性。
嫌色细胞癌 — 组织学上，嫌色细胞癌由比透明细胞癌颜色更深的大片细胞组成。它们起源于集合系统的闰细胞，缺乏大多数RCC拥有的特征性的大量脂质和糖原。
光镜病变：①癌细胞大圆形或多边形，胞膜较厚、界限清楚，胞质丰富、毛玻璃样，并有核周晕，犹如植物细胞。②癌细胞多巢索状排列，偶尔灶性管状、小梁状排列。③肿瘤间质多厚壁血管（不同于透明细胞肾细胞癌）。④Hela胶体铁染色：胞质阳性。⑤免疫组织化学染色：高分子量CK阳性，vimemin阴性。
圆形或均匀的核；核仁不可辨别或不存在。
中等至明显不规则的核；核仁在100x可见。
嫌色细胞癌的染色体为亚二倍体，但是没有3p染色体基因位点的缺失。应用比较基因组杂交技术的一项研究发现，19例肿瘤中有17例表现出多种遗传异常，包括1、2、6、10、13、17或21号染色体丢失的多种组合。一项关于RCC基因表达谱的研究发现，KIT癌基因在嫌色细胞RCC的细胞膜上特异性上调。
相比于透明细胞癌，嫌色细胞癌可能有较低的疾病进展和死亡风险，但这很可能是由于嫌色细胞癌患者在较低分期时就诊。以下病例系列研究阐明了这点：
●一项病例系列研究纳入了392例患者，中位随访44个月时复发率为9%，癌症相关死亡率为6%[109]。癌症特异性生存率的重要预后因素为性别、疾病分期和是否存在肉瘤样分化。
●另一项病例系列研究纳入了就诊于两家机构的124例患者，研究发现嫌色细胞癌的5年疾病特异性生存率比透明细胞癌高(78% vs 60%)[108]。然而，在校正了分期后，这种生存率差异消失。
作为嫌色细胞RCC的TCGA计划的一部分，对66例嫌色细胞RCC进行了分析。线粒体DNA和基因表达分析提示线粒体功能是疾病生物学的重要组成部分。基因组重排显示端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase, TERT)启动子区域内频发结构性断点，这与TERT表达高度提高有关.
肾嗜酸细胞腺瘤 — 肾嗜酸细胞腺瘤不常见，由单一癌细胞群组成，这些细胞是较大的高度分化肿瘤细胞，细胞质内存在强嗜酸性颗粒，这是由于大量的线粒体。这些肿瘤占所有肾肿瘤的3%-7%。与嫌色细胞癌一样，肾嗜酸细胞腺瘤似乎起源于集合管的闰细胞。虽然散发性肾嗜酸细胞腺瘤通常为单侧和单个，但在结节性硬化病(tuberous sclerosis complex, TSC)患者和Birt-Hogg-Dube综合征患者中已有多个和双侧肾嗜酸细胞腺瘤的报道。
偶尔，组织学上区分肾嗜酸细胞腺瘤和RCC存在困难。在一项研究中，大约5%以前被认为是RCC的实体瘤可能是肾嗜酸细胞腺瘤。早期报道的“转移性肾嗜酸细胞腺瘤”很可能为嫌色细胞RCC。
染色体分析发现肾嗜酸细胞腺瘤存在异质性，包括Y染色体和1号染色体联合丢失、涉及染色体11q13上细胞周期蛋白D1(CCND1)位点的重排、12q12-13异常以及14q丢失。有人提出这些信息可用于区分肾嗜酸细胞腺瘤和嫌色细胞RCC。一项研究发现，36例嫌色细胞RCC患者都没有表达细胞周期蛋白D1(由免疫组化测定)且没有CCND1重排，但63例肾嗜酸细胞腺瘤患者中有21例(33%)存在细胞周期蛋白D1过表达，其中12例(57%)为CCND1重排阳性。
肾嗜酸细胞腺瘤的生长速度可与RCC相似，但一般都是良性。肾嗜酸细胞腺瘤即使在体积很大时，也通常包膜完整，很少发生浸润或转移。
10%-32%的肾嗜酸细胞腺瘤患者合并有RCC，尤其在弥漫性嗜酸细胞结节累及肾实质[又称肾嗜酸细胞增多症(renal oncocytosis)]的患者中。因此，应密切监测肾嗜酸细胞腺瘤患者，如果有证据表明肾脏肿瘤快速增长，应进行治疗。
尽管合并RCC的几率很大，但在肾嗜酸细胞腺瘤切除后发生异时性肾脏肿瘤的风险很低。一项单个机构的回顾性病例系列研究纳入了424例患者，这些患者在根治性或部分肾切除术后接受了中位时间为7年的随访，在初始诊断后中位时间3年时，发现了17例后来出现的肾脏肿瘤(4%)。其中，8例是肾嗜酸细胞腺瘤，4例是RCC，其他5例无法进行病理学分型。
集合管肿瘤 — 集合管(Bellini管)肿瘤比较罕见，往往发生于较年轻的患者且常有侵袭性。这类肿瘤通常表现为肉眼血尿。
已报道的最大型病例系列研究来自SEER数据库，该研究识别了160例集合管肿癌，并与同一时期内发现的33,000例透明细胞癌进行了比较[127]。集合管癌发生于更年轻的患者，更常发生于黑色人种的患者，且更常表现为晚期(T3/T4)或转移性疾病。在多变量分析中，与透明细胞癌相比，在校正了分期和分级后，集合管肾细胞癌的死亡风险显著增加(HR 2.4)。
肾髓样癌是侵袭性很高的集合管癌亚型，与镰状细胞性状相关，患者比较年轻。
集合管肿瘤没有一致的遗传异常模式。相比于RCC，这类肿瘤在生物学上与移行细胞更为相似。一项研究通过17例患者的综合基因组分析发现，分别有29%和12%的患者存在NF2和CDKN2A改变。
集合管肿瘤患者的治疗参见其他专题。
易位肾癌(MITF) — 易位癌是独特的RCC亚型，伴有TFE3基因与多个其他基因的融合，包括染色体Xp11.2区域的ASPL和PRCC。与其他RCC相比，易位癌往往发生于较年轻的患者。一项纳入54例患者的病例系列研究中，中位年龄为24岁，女性患者比男性患者更为多见(57% vs 43%)。也有报道称易位癌发生于因恶性肿瘤、自身免疫性疾病或骨髓移植预处理而接受过化疗的儿童。
一项有关易位癌生物学的研究发现，易位癌有不同于其他RCC的基因表达特征，例如小眼球相关转录因子(microphthalmia-associated transcription factor, MITF)、转化生长因子β1以及PI3K复合靶点的激活。易位RCC的外显子组测序显示了与透明细胞RCC不同的突变谱，并且染色质重塑基因频发突变。另一项报告发现，MITF水平较高的RCC中存在抗凋亡因子BIRC7上调。
易位RCC患者的治疗参见其他专题。
其他肿瘤类型 — 2016年的WHO肾脏肿瘤分类系统还包括了管状囊性癌、透明细胞管状乳头状RCC以及其他几种类型。罕见的肾脏原发恶性肿瘤包括：淋巴瘤、软组织肉瘤(如，平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤)和类癌。
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