降低新发病灶风险，肺癌脑转移患者该如何选药？

众所周知，肺癌是国内死亡率第一的肿瘤，居高不下的一大原因是因为肺癌患者在病程中会发生脑转移^[1]，特别是EGFR突变的晚期NSCLC患者更易发生脑转移，发生率高达50%。肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)^[2]指出：针对EGFR突变型NSCLC脑转移患者推荐行EGFR-TKIs靶向治疗。但不同 EGFR-TKIs 治疗脑转移的疗效不径相同，今天小编就带大家盘一盘究竟哪款EGFR靶向药治疗脑转移效果最好呢？

一代EGFR-TKI

吉非替尼、厄洛替尼和埃可替尼

谈及EGFR-TKI，首先从三个一代EGFR-TKI说起，分别是吉非替尼、厄洛替尼和埃可替尼。目前，吉非替尼或厄洛替尼用于 EGFR 基因敏感突变型 NSCLC 脑转移患者的研究多为回顾性或Ⅱ期临床研究，不同研究间的颅内 ORR 差异较大，大约为 50%～80%，但两者在患者预后上的差异不大^[2]。BRAIN研究^[3]结果显示，埃可替尼对比全脑放疗联合化疗改善了伴有脑转移患者的颅内ORR（67.1% vs 40.9%，P<0.001）和颅内中位PFS（10个月 vs 4.8个月，HR=0.56，P＝0.014），而颅内中位OS并无明显差异（18.0个月 vs 20.5个月，HR=0.93，P=0.734）。一代EGFR- TKI在治疗晚期NSCLC的过程中不可避免的会出现耐药，其中最常见的是EGFR-T790M突变引起的耐药性，这导致了第二代EGFR- TKI的诞生。

二代EGFR-TKI

阿法替尼和达可替尼

与第一代EGFR抑制剂不同，第二代EGFR抑制剂能不可逆地结合靶点。目前已上市的二代EGFR-TKI主要是阿法替尼和达可替尼。截止目前二代EGFR-TKI在EGFR基因敏感突变型NSCLC脑转移患者的颅内疗效数据均较少。阿法替尼在LUX-Lung7研究^[4]中治疗脑转移患者亚组分析结果显示，对比吉非替尼，阿法替尼的中位OS为27.9个月 vs 24.5个月（HR=0.86, P=0.2580），差异无统计学意义。此外，达可替尼开展的ARCHER1050研究^[5]因未纳入脑转移患者，因此达可替尼治疗NSCLC脑转移的证据尚缺乏。

三代EGFR-TKI

奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼

奥希替尼：延缓脑转移，疗效优于其他EGFR-TKI

奥希替尼是同时抑制EGFR敏感突变和T790M突变的靶向药物，前期的基础研究发现，与其他EGFR-TKI靶向药相比，奥希替尼穿透血脑屏障的能力更强，药物入脑浓度更高，在预防和治疗脑转移方面疗效都显著^[6]。

01

AUAR3研究：二线治疗脑转移，PFS为11.7m

在III期AURA3试验^[6]中，纳入了419例既往一代或二代EGFR-TKI耐药继发T790M突变的非小细胞肺癌患者，行奥希替尼或化疗二线治疗，其中有116例患者存在基线脑转移。结果显示，在46例具有可测量病灶的肺癌脑转移患者中，奥希替尼的颅内客观有效率（ORR）明显优于化疗，分别为70% vs 31%,较化疗提高了1倍多。无进展生存期（PFS）方面，在所有脑转移的人群中，奥希替尼组的中位PFS比化疗（培美曲赛+铂类）组延长了6.1个月（11.7m vs 5.6m，HR 0.32，P=0.004）^[7]。

02

AUAR3研究：二线治疗脑转移，PFS为11.7m

在III期的FLAURA研究中，共纳入556例未做过系统治疗的EGFR 突变的患者行奥希替尼或标准一代EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）一线治疗，其中有128例可评估疗效的脑转移患者。奥希替尼的中位CNS PFS较标准一代EGFR-TKI组显著延长，分别为NR vs 13.9个月(HR 0.48，P=0.014)^[8]，进展/死亡风险下降了52%！颅内ORR方面，奥希替尼组 vs 标准一代EGFR-TKI组为66% vs 43%，奥希替尼一线控制脑转移能力显著强于一代TKI。

03

降低新发病灶风险

FLAURA研究中，针对128例可评估疗效的脑转移患者，接受奥希替尼治疗组的CNS进展发生率为20%，低于标准EGFR-TKI组的39%，且CNS新发病灶数更少（12% vs 30%）^[8]。奥希替尼一线治疗兼具了降低新发病灶风险和延缓脑转移进展两方面的能力，在脑转移领域的占据领先地位。

【阿美替尼、伏美替尼】二线治疗脑转移

阿美替尼和伏美替尼为国产第三代 EGFR-TKIs，基于两项Ⅱ期关键注册临床研究，目前阿美替尼和伏美替尼均被NMPA批准用于二线治疗出现T790M突变的NSCLC患者。其中在Ⅱ期关键注册临床研究中均纳入了脑转移患者。其中阿美替尼治疗经治的EGFR T790M 突变阳性伴脑转移 NSCLC 患者的II期数据显示，颅内ORR 为 60.9%，颅内 DCR 为 91.3%，颅内中位 PFS 为 10.8 个月^[9]。

伏美替尼治疗 EGFR T790M 突变阳性伴脑转移 NSCLC 患者的IIb期亚组分析显示，颅内ORR达66%，颅内DCR达100%，颅内中位PFS达到11.6个月^[10]。

奥希替尼

治疗软脑膜转移优于其他EGFR-TKIs

肺癌脑转移除了脑实质内转移，还有脑膜转移。约9%~16%的EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者会出现脑膜转移，出现脑膜转移是灾难性的。历史研究表明^[11]，软脑膜转移瘤的平均总生存期（OS）约为3个月，使用EGFR-TKIs治疗后可提高长达6-11个月的生存期。标准剂量、一代和二代 EGFR-TKI 由于无法有效穿透血脑屏障，疗效也非常有限。

FLAURA研究中共纳入7例软脑膜转移患者，奥希替尼组中有5例软脑膜转移患者，其中4例达到完全缓解（CR），1例非完全缓解/非疾病进展（Non-CR/Non-PD）；标准EGER-TKI组中有2例软脑膜转移患者，1例非完全缓解/非疾病进展，1例患者无CNS随访^[8]。尽管研究中纳入的软脑膜转移患者数量较少，但奥希替尼在这些患者中的表现是令人鼓舞的。

而阿美替尼和伏美替尼在治疗脑膜转移方面数据很少，证据不足。

奥希替尼

一线首选，医保护航，惠及中国患者

目前，奥希替尼已被各大权威指南推荐为一线EGFR敏感突变NSCLC患者的首选治疗手段，对于药物的临床使用，除了考虑药物的疗效、适应症之外，还需要考虑药价等因素，目前奥希替尼一、二线适应症均纳入医保，是目前唯一一个一、二线治疗均被纳入医保的三代EGFR-TKI药物。2020年底，在国家医疗保障局公布的2020年最新医保目录中，奥希替尼一线适应症纳入医保、二线适应症续约成功，且大幅降价64%，按照医保报销70%粗略计算，80mg只需自费1674元/盒，日治疗自付费用低至55.8元，惠民优势更加突出！

参考来源

[1] SchoutenLJ, et al. Incidence of brain metastases in a cohort of patients with carcinoma of the breast, colon, kidney, and lung and melanoma[J].Cancer, 2002, 94(10): 2698-2705.

[2] 中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. 肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)[J]. 中华肿瘤杂志,2021,43(3):269-281.

[3] Yang JJ, et al. Icotinib versus whole-brain irradiation in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer and multiple brain metastases (BRAIN): a multicentre, phase 3, open-label, parallel, randomised controlled trial[J]. Lancet Respir Med, 2017, 5(9): 707-716

[4] Paz-Ares L, et al. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: overall survival data from the phase IIb LUX-Lung 7 trial[J].Ann Oncol, 2017, 28(2): 270-277.

[5] Cheng Y, et al., Safety and efficacy of first-line dacomitinib in Asian patients with EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer: results from a randomized, open-label, phase 3 trial (ARCHER 1050), Lung Cancer (2021)

[6] Peter Ballard，et al., Preclinical Comparison of Osimertinib with Other EGFR-TKIs in EGFR-Mutant NSCLC Brain Metastases Models, and Early Evidence of Clinical Brain Metastases Activity，CCR（2016）

[7] WU Y L,AHN M J,GARASSINO M C,et al.CNS efficacy of osimertinib in patients with T790M-positive advanced non-small-cell lung cancer:data from a randomized phase Ⅲ trial (AURA3)[J].J Clin Oncol,2018,36(26):2702-2709.

[8] Reungwetwattana T, Nakagawa K, Cho BC, et al. CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol.2018 Aug 28;JCO2018783118.

[9] http://www.hansoh.cn/news/512583.htm

[10] Yuankai Shi,Xingsheng Hu,Shucai Zhang, et al. Efficacy, safety, and genetic analysis of furmonertinib (AST2818) in patients with EGFR T790M mutated non-small-cell lung cancer: a phase Ⅱb, multicentre, single-arm, open-label study. Lancet Respir Med. Published on March 26, 2021.

[11] Lee J, La Choi Y, Han J, Park S, Jung HA, Sun J-M, Lee S-H, Ahn JS, Park K, Ahn M-J, Osimertinib improves overall survival in EGFR-mutated non-small cell lung cancer patients with leptomeningeal metastases regardless of T790M mutational status, Journal of Thoracic Oncology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.06.018

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审批编号CN-80878  过期日期2021-12-31

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