四逆汤在肿瘤治疗中的应用进展

四逆汤在肿瘤治疗中的应用进展

盛凤　闫玉兰　刘晓智　杨崔领

天津市第五中心医院

摘要：近10年来的实验和临床研究表明，四逆汤作为温里剂的代表方，具一定的抗肿瘤作用。其作用机制可能与抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，提高机免疫力有关；同时能够预防肿瘤放化疗引起的副作用和并发症的发生。

恶性肿瘤是当今严重威胁人类健康的疾病，患者常伴有局部肿块、疼痛、面色晦暗、舌质青紫、脉象沉细涩等临床表现，与中医理论中凝滞、痛证相符，因此临床医家常以“阳虚寒凝”为恶性肿瘤的关键病机。四逆汤是 《伤寒论》 中回阳救逆的代表方，主治阳气衰微，阴寒内盛。现将近10年来四逆汤在肿瘤治疗中的应用进展综述如下。

1　实验研究

四逆汤抗肿瘤作用主要是通过提高机体免疫力、抑制肿瘤细胞增并诱导其凋亡实现的。君药附子［1］中的粗多糖和酸性多糖对S180和H22荷瘤小鼠具有显著的抑瘤作用，同时还能诱导肿瘤细胞凋亡，提高肿瘤细胞凋亡率。臣药干姜中的提取物具有抗肿瘤启动子活性，6-姜酚的细胞毒性和抑制肿瘤增殖机制与促进细胞凋亡有关。佐药甘草［2］中的18β-甘草次酸可抑制BGC-823细胞增殖。

1.1　对机体免疫的调节：

陈婷等［3］实验研究发现四逆汤抗肿瘤机制之一是调节机体整体免疫和改善肿瘤微环境。

高倩等［4-5］实验研究进一步验证了四逆汤抗癌效应，提出四逆汤对免疫器官 （胸腺、脾脏） 具有一定的保护作用，对肝癌荷瘤小鼠整体免疫有改善作用，还可通过上调Thl型细胞因子水平下调Th2型细胞因子水平及下调Treg细胞比例来改善微环境免疫抑制状态。

文志勇等［6］以S180荷瘤小鼠为载体，通过比较肿瘤质量、荷瘤小鼠细胞毒性 T淋巴细胞（CTL） ，自然杀伤细胞 （NK） 杀伤活性以及荷瘤小鼠血中白细胞介素-23 （IL-23） 、TNF-α含量，证明四逆汤水提物和70%醇提物均能明显提高荷瘤小鼠的免疫功能。

1.2　抑制肿瘤细胞的增殖： 

高静东等［7］采用正交设计确定四逆汤中附子、干姜、炙甘草的不同配伍，连续15 d给予Lewis肺癌小鼠四逆汤，研究抑瘤率、肺表面转移瘤结节数、血清血管内皮生长因子 （VEGF） 变化，表明四逆汤抗肺癌机制与抑制转移瘤结节数，降低血清中VEGF的表达有关。并且当四逆汤中附子、干姜、炙甘草以3∶1∶6的比例配伍时对Lewis肺癌小鼠细胞增殖抑制最明显。

王倩等［8］实验研究发现四逆汤能抑制MAPK通路异常激活的效应，具有促进凋亡蛋白激酶激活的效应，从而对人肺腺癌细胞A549的生长起抑制作用。

金文伟等［9］研究发现配伍不同比例甘草的四逆汤生药和含药血清均呈现出对胃癌细胞增殖的抑制作用。

陈嘉璐等［10］从整体及细胞水平实验研究发现四逆汤对Hepal-6肝癌细胞的抑制率高达88%，并且能阻滞肝癌细胞于G2/M期。

1.3　诱导肿瘤细胞凋亡：

王倩等［8］实验研究发现四逆汤能诱导人肺腺癌细胞A549的凋亡，其凋亡率与浓度在一定程度上呈剂量依赖性，在一定范围内四逆汤浓度越高凋亡率也越高。

陈嘉璐等［11-12］研究结果推测四逆汤抑制细胞增殖，诱导凋亡的分子生物学机制之一为通过下调G1期正调节因子cyclin D1表达，导致G0／G1期阻滞，诱导细胞凋亡；也可能与上调肝癌组织p53蛋白的表达有关。

2　临床应用

2.1　肿瘤放化疗后骨髓抑制：

化疗所致的严重骨髓抑制是导致化疗失败的主要原因之一，防治化疗毒副作用是目前肿瘤研究的热点和难点。
    王庆美等［13］通过对180例放化疗后出现白细胞减少的患者临床效比较，四逆汤组有效率94.4%，优于对照组，治疗效果确切且不良反应少。

王玉等［14］通过临床对比观察60例肠癌化疗造成的血小板减少患者，发现四逆汤加味组化疗后骨髓抑制情况仅26.7%，比对照组70%明显能有效增强化疗患者机体对疾病的抵抗力，恢复白细胞和血小板数量，保护骨髓造血功能。

孙婷［15］、侯雪［16］通过随机观察结直肠癌患者治疗前后血小板、白细胞计数、中性粒细胞计数、血红蛋白及血清骨髓造血相关调控因子 （IL-3、IL-6、IL-10、IL-11、TPO） 的水平，发现加味四逆汤可显著提升血小板水平，疗效不劣于IL-11，且安全性较IL-11高。
    另外，马淼等［17］通过小鼠实验研究也证实加味四逆汤具有一定的升白细胞和血红蛋白的功能，疗效与白介素-11相似， 且安全性优于白介素-11。

2.2　化疗所致神经毒性：

肿瘤化疗所致周围神经毒性是肿瘤化疗的常见并发症，主要表现为四肢末梢肌肤麻木，感觉异常如蚁爬状，遇寒加重，遇热或活动后暂时减轻。

彭仁通［18］观察96例采用mFOLFOX6化疗方案治疗的消化系统癌症患者，治疗4个周期后，当归四逆汤组神经毒性总发生率22.9%，明显低于对照组45.8%。

李杳瑶［19］通过对84例行mfolfox6或XELOX方案化疗的大肠癌患者观察，结果当归四逆汤组化疗后周围神经毒性总发生率16.6%，低于对照组33.3%，并在中医证候方面也有所改善。

陈宇鹏［20］、盛军章等［21，22］通过临床对比研究，结果当归四逆汤对奥沙利铂导致的神经毒性有明显防治作用。

2.3　肿瘤发热：

癌性发热在中晚期肿瘤患者中比较常见，症状上常见发热，面色赤，精神萎靡不振，神志恍惚等。

赵秀芹等［23］观察60例晚期肿瘤发热患者，结果通脉四逆汤组在发热症状的变化和Karnofsky评分方面均优于观察组，两组差异有统计学意义。

2.4　化疗相关性手足综合征 ：

手足综合征为常见化疗副作用，临床主要表现为手足麻木、感觉迟钝、色素沉着、皮肤红肿或红斑，严重者可有水泡、脱屑、溃疡和剧烈疼痛，影响日常生活。

黄杰等［24］观察60例单药卡培他滨化疗患者，当四逆汤组仅发生了Ⅰ度手足综合征，发生率为13.3%，明显低于对照43.3%，且对照组Ⅱ度患者3例，Ⅲ度患者1例。

许鹏等［25］观察59例患者卡培他滨相关性手足综合征的发生率，结果银玄当归四逆汤组发生率仅为32.26%，低于对照组46.43%，且无Ⅲ度手足综合征，程度明显轻于对照组。

朱海明等［26］临床观察结果当归四逆汤可有效降低卡培他滨化疗相关性手足综合征发病率及严重程度，有助于改善患者生活质量。

2.5　癌性疼痛 ：

癌性疼痛已成为影响癌症患者生活质量的重要因素。

王德全等［27］观察102例癌痛患者结果泰勒宁片和当归四逆汤配合组总有效率96.6%，明显优于对照组69.0%。

黄聪超等［28］用四逆汤治疗转移性骨肿瘤疼痛，总有效率82.14%，高于对照组56.67%，且生存质量提高率为75%，显示在三阶梯止痛方法基础上加服四逆汤，对骨转移癌痛疗效显著。

2.6　其他：

黄景彬等［29］观察70例行mFOLFOX6方案化疗的消化系统恶性肿瘤患者疲乏状况，与对照组同期比较，当归四逆汤组在完成4、8、12周期化疗后的疲乏程度均较轻。

冯克久等［30］观察80例不同类型实体瘤患儿临床疗效及不良反应，发现人参四逆汤加味可明显减轻实体瘤患儿化疗不良应，提高患儿治疗依从性，化疗完成率为80% （对照组仅25%） ，患儿化疗期间生活质量改善率为57.5%，优于对照组27.5%。

荣震等［31］通过对82例低卡氏评分晚期非小细胞肺癌的疗效观察，结果四逆汤治疗组近期疾病控制率为66.67%，优于对照组32.43%，且可改善患者症状，降低肿瘤标志物水平。

许馨月［32］采用蒽环类化疗药治疗乳腺癌患者60例，结果四逆汤能有效减缓心脏毒性反应，心脏毒性总发生率为10%，低于对照组40%；心电图变化率为13.3%，低于对照组43.3%；心肌受损总发生率为6.7%，低于对照组43.3%。

吕英等［33］、段菲等［34，35］采用四逆汤治疗能提高晚期癌症患者术后对放、化疗的耐受性及依从性，提高免疫功能，减少毒副作用，改善生活质量。

3　结语

四逆汤作为温里剂的代表方，在临床运用时紧抓“阳虚寒凝”这一关键病机，可起到较好疗效。其理论依据和临床疗效在许多实验研究及临床运用中已得证实，其有效成分及汤剂成方均具有提高机体免疫，抑制肿瘤生长，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞转移的作用，但整体的循证医学研究并不彻底，潜在的作用靶点尚未完全明确，对于有效成分的提取和统一也缺乏一整套的质量标准体系。四逆汤中主药附子又具有极大的毒性，用药不当或不慎，易产生毒副反应，导致严重心律失常与休克，甚至中毒致死，阻碍临床的发展。因此进一步研究探讨四逆汤的有效成分和抗肿瘤机制，对于未来温热药在抗肿瘤方面的应用和研究提供理论依据十分必要。

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