横扫10大癌种，控制率最高100%！这一组合万众期待

近年来，以PD-1为代表的免疫检查点抑制剂成了抗癌“生力军”，给晚期癌症患者带来了新的希望。然而，随着使用的人数越来越多，大家发现PD-1单药的总体有效率偏低，仅有20%左右的肿瘤患者能从中获益。

为了进一步提高PD-1的有效率，科学家们开始尝试把PD-1抑制剂和其他治疗方法联用，比如免疫联合化疗，免疫联合放疗，免疫联合靶向治疗等，以期达到“1+1≥2”的效果。

结果不负众望！而在众多“组合拳”中，PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合靶向药仑伐替尼（又称“可乐”组合）是表现尤为突出的，如今已在肺癌、肝癌、胃癌等多个领域大放异彩，跟小募一起来了解下这对“CP”的威力吧～

K药联合仑伐替尼

成抗癌“王炸”组合！

帕博利珠单抗与仑伐替尼分别具有不同的作用机制，两者相辅相成，联合治疗能带来更强的抗肿瘤效应，其协同作用主要通过以下途径来实现：
  • 仑伐替尼作为抗血管生成药物，首先可竞争性抑制血管内皮生长因子（VEGF）和相应受体结合，抑制肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的生长分化。
  • 仑伐替尼通过降低肿瘤相关巨噬细胞的水平和提高CD8+T细胞（一种免疫细胞）的浸润，进而增强PD-1抑制剂帕博利珠单抗的抗肿瘤活性。
  • 两者联合能阻断PD-1的免疫逃逸通路，还能抑制单核细胞分化成肿瘤细胞的免疫逃逸“帮凶”—TAM。

  • 帕博利珠单抗作为PD-1抑制剂进入体内后，联合仑伐替尼能使中性粒细胞浸润减少，从而提高T淋巴细胞的功能；同时PD-1抑制剂还能够抑制中性粒细胞的招募，包括CXCL2表达等，导致局部的中性粒细胞浸润下降，进一步提高仑伐替尼的整体疗效。

K药+仑伐替尼的协同作用机制

控制率最高100%！

可乐组合对这10种癌症均有效

肺癌：有效率33%，控制率达80%！
2020年初，临床肿瘤学杂志（JCO）公布了一项IB/II期临床试验的研究结果，该研究共纳入21例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，分别采用帕博利珠单抗+含铂双药化疗vs帕博利珠单抗+含铂双药化疗+仑伐替尼作为治疗方案，旨在比较两种方案对转移性NSCLC治疗中的安全性和有效性。

该研究表明，帕博利珠单抗联合仑伐替尼在晚期NSCLC的后线治疗中展现了强大的疗效。

结果显示：

①联合治疗组的总体有效率（ORR）达到了33%，其中有1例完全缓解（CR），疾病控制率（DCR）为80%。

②中位缓解持续时间（DOR）达到了10.9月，中位无进展生存时间为5.9月。

③无论PD-L1表达水平高低，帕博利珠单抗+仑伐替尼可作为多线治疗失败后的挽救治疗。

需要指出的是，对于无驱动基因突变的晚期NSCLC患者而言，33%的ORR实属不易，因为帕博利珠单抗单药治疗NSCLC患者的ORR仅为18.5%，而PFS也不过4个月。所以，帕博利珠单抗+仑伐替尼确实实现了1+1≥2的效果。
据悉“帕博利珠单抗联合仑伐替尼”正在全国多家中心进行非小细胞肺癌治疗的临床研究，主要参加标准如下：
主要参加标准：
  • 年龄≥18周岁；
  • IV期非小细胞肺癌；
  • 已确认不存在 EGFR、ALK或 ROS1基因突变;
  • 有可测量靶病灶；
  • ECOG≤1。
ECOG≤1。
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肝癌：OS长达22个月，获FDA突破性疗法认定！
在过去十多年中，用于一线治疗晚期肝癌的系统性治疗药物较少，只有2007年上市获批上市的索拉非尼，但其疗效并不尽人意。直到仑伐替尼于2018年在中国上市，终于打破肝癌系统性治疗药物十年原地踏步的局面，开启了肝癌一线治疗的新时代，而可乐组合的“强强联合”提速了肝癌治疗的变革。

那么这对CP一线治疗肝癌的效果到底如何呢？

2019年9月，可乐组合已获FDA授予一线治疗晚期肝癌的突破性疗法认定。该联合治疗方案的Ib期研究（KEYNOTE-524）也在2020ASCO年会上更新了最新数据，结果显示：

①受试者中位总生存期（OS）为22.0个月，中位无进展生存期（PFS）为9.3个月；

②总体有效率为46%，肿瘤完全消失（CR）达11%；

③安全性方面，≥3级不良反应发生率为67%；≥4级不良反应发生率为4%，最常见的3级TRAE是高血压(17%)。

K药+仑伐替尼对受试者OS的影响

（图中左侧纵轴上的正数代表肿瘤增长，负数代表肿瘤缩小）

可以说，可乐组合书写了肝癌一线治疗的神话！目前一项评估王炸组合 VS 仑伐替尼单药的三期临床试验（LEAP-002）正在进行中，预计到今年会有初步结果，期待王炸组合为肝癌患者带来更多的选择。

胃癌：控制率高达100%！登顶柳叶刀
我国是胃癌大国，发病人数占全世界近50%，其中80%的胃癌患者在确诊时已经是晚期，治疗手段非常有限。

目前，一二线治疗仍以化疗为主，尽管以氟尿嘧啶为基础的一线治疗方案和紫杉烷±雷莫芦单抗的二线治疗方案改善了患者预后，但患者整体OS仅为1年左右。在三线治疗领域，帕博利珠单抗、纳武单抗并未较化疗展现出更好的疗效。可乐组合的问世，给胃癌患者带来了新的希望。

2020年6月底，《柳叶刀-肿瘤学》公布了“王炸组合”针对晚期胃癌患者一线和二线的二期临床（EPOC1706）数据。

该研究共纳入了29位初治或接受过一线治疗的晚期胃癌或胃食管交界处肿瘤患者，每天接受20 mg口服仑伐替尼+每3周静脉注射200 mg帕博利珠单抗的治疗，直到疾病进展或不可耐受的毒性。

结果显示：

①客观缓解率高达69%（RECIST1.1标准），疾病控制率更是高达100%。

②中位无进展生存期7.1月，虽然目前患者整体的中位生存期（OS）尚未达到，但治疗12个月时超过70%的生存率，也已经优于此前的各种临床试验数据。

③安全性方面：48％的患者发生3级不良事件，最常见的是高血压（38％）、蛋白尿（17％）和血小板计数减少（7％）；未发现4或5级与治疗相关的不良事件。

29位患者的肿瘤大小瀑布图

除了以上三种癌种，“可乐组合”在肾癌、子宫内膜癌、头颈鳞癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、胆管癌、甲状腺肿瘤七种癌症的治疗上也显示出了优越的抗肿瘤活性，我们可以通过下图来了解一下。

值得一提的是，可乐组合已在肾癌、肝癌和子宫内膜癌领域先后斩获三项美国FDA突破性疗法认定，而且已获批用于晚期子宫内膜癌的二线治疗。

目前，一项名为“帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于治疗子宫内膜癌的III期研究”正在全国招募患者中，符合下列条件即可免费用药：
主要参加标准：
  • 1.年龄≥18岁；
  • 2. 患有经组织学证实的III期、IV期或复发性子宫内膜癌；
  • 3.允许与放疗同时进行的增敏化疗；
  • 4.可提供病理组织；
  • 5.ECOG体能状态评分为0或1分；
  • 6.根据项目要求有效避孕。
ECOG≤1。
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注意！

可乐组合疗效虽好

但有些癌友不能用！

虽然可乐组合对上述癌种的疗效很好，但并不是人人都能用的！
因为PD-1是有适用人群的，如果癌友携带了某些基因突变，使用PD-1的疗效可能会大打折扣，甚至还会引发肿瘤爆发进展或者转移。

那么哪些癌友使用PD-1可能会出现这种情况呢？

2017年欧洲临床肿瘤学会议公布的一项回顾性研究数据显示：如果癌友携带有MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因突变或扩增、以及11号染色体13区带相关基因（CCND1/FGF3/FGF4/FGF19）扩增，是容易出现爆发进展的。

该研究分析了法国5大医学中心，从2012年11月到2017年3月，接受PD-1抗体治疗的242名非小细胞肺癌患者资料，其中64%为男性，一半患者年龄大于65岁，51%为吸烟者，63%为肺腺癌，19%的患者有KRAS突变，2%的患者有EGFR突变，2%的患者有ALK重排突变。治疗的有效率为15%，中位总生存时间为13.4个月，64%的患者有肿瘤生长速度减慢， 16%的患者（40名患者）用了PD-1抗体后，肿瘤生长速度增快超过了50%，符合爆发进展的标准。

如此高比例的肿瘤爆发进展，虽然在公布之初就引起了极大的争议，但还是令人毛骨悚然的。因此，美国的A.K. Singavi教授重新定义了爆发进展的定义，并找到了一些符合条件的肿瘤患者进行了全面的基因分析。

结果发现：MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因突变或扩增、以及11号染色体13区带相关基因（CCND1/FGF3/FGF4/FGF19）扩增，是最常见的基因变异。

虽然目前具体的机理还不是很清楚，而且对爆发进展的定义尚存争议，但如果你携带有上述基因突变，使用PD-1免疫抑制剂时一定要慎重，最好请医生评估下利弊。

好了，关于免疫联合靶向治疗的相关内容就介绍到这里了，如果你还想了解其他方面的抗癌知识，可以在下方留言区留言哦～

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