还记得那个才华横溢的少年吗？我们惊诧那过硬的医学知识，在新冠病毒肺炎来临之时，他对抗病毒药物的独到见解，在治疗新冠肺炎的理论和不断地实践验证，让我们作为专业的医生都折服。或许大家更惊叹的是他仅是一个在读本科生，致力于艾滋病病毒研究的学者。从现在开始，我们特设“小韩有话说”专栏，让我们不断聆听韩老师渊博的医学知识。
西北农林科技大学 生命科学学院 生物技术专业本科在读
现从事感染性疾病的科研工作 于核心期刊发表论文2篇（其中第一作者1篇）
医学科普作家 《科学Fans》杂志、中国科协“我是科学家”专栏主笔 并参译3部科学类著作
相比于非小细胞肺癌，肺神经内分泌肿瘤（Lung neuroendocrine tumors,LuNET）在肺部肿瘤中的出场机会有限，但LuNET的病理分类复杂，肿瘤行为亦存在高度异质性，临床医生被LuNET“耍到团团转”的情况在近年来也有增加趋势。在此我们不妨以基础问题出发，来逐步揭穿LuNET的“真面目”。如何区分LuNET和非小细胞肺癌？LuNET又该如何分类？
从名字中我们不难得知，LuNET是由肺神经内分泌细胞恶化而来的肿瘤，尽管临床常见的一些LuNET（例如小细胞肺癌）具有明显的去分化倾向，但万变不离其宗，所有LuNET均具有神经内分泌组织的一些基本特征，在病理检查中不难和以上皮细胞恶变为基础的非小细胞肺癌（主要是肺鳞癌和肺腺癌）相区分。
而根据WHO 2015版肺癌病理分类，LuNET又可以细分为：1.小细胞肺癌2.大细胞神经内分泌癌3.肺类癌瘤（包括典型肺类癌和不典型肺类癌）其中小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌尽管在细胞形态和特征上差异巨大，但二者均属于高级别（低分化）LuNET，治疗和临床转归均与肺类癌瘤完全不同。至于肺类癌瘤（分化良好的LuNET）中的典型肺类癌和不典型肺类癌，其区别主要在于细胞学特征，而预后差别并不十分显著。根据WHO 2015版肺癌病理分类，肿瘤组织的核分裂象是区分LuNET亚型的重要标准，肿瘤组织每10个高倍镜视野存在＞10个核分裂象即为低分化LuNET，存在2-10个核分裂象为不典型肺类癌，存在＜2个核分裂象则为典型肺类癌。另请注意，该分类已不再要求Ki-67指数作为诊断LuNET的必需条件，但该检查仍对LuNET的区分有一定指导作用。肺类癌瘤的“类癌”一词来源于何处？肺类癌瘤和其他“类癌”有否相似之处？WHO目前仍保留“肺类癌瘤”（Pulmonary carcinoid tumors,PC）这一词语来形容分化良好的LuNET，但PC本身和其他器官的“类癌”（Carcinoid tumors）定义有所不同。英文“Carcinoid”原指“像癌一样的（肿瘤）”，即体现了分化良好的NET进展呈相对惰性的特点，而广义上的“类癌”也恰恰指分化良好的NET。至于狭义上的“类癌”，则主要用来指可分泌5-羟色胺、组胺和（或）速激肽、可引起典型“类癌综合征”的胃肠神经内分泌肿瘤（Gastrointestinal neuroectodermal tumor,gNET）或胰腺神经内分泌肿瘤（Pancreatic neuroendocrine tumors,pNET）。
在绝大多数特征上，PC和其他“类癌”（例如gNET和pNET）的区别不大，包括可以分泌各种体液因子（5-羟色胺、组胺、ACTH或IGF-1），表达生长抑素受体（Somatostatin receptors,SSR）及产生神经内分泌肿瘤标记物（主要是铬粒素A，即使是没有分泌活性体液因子的肿瘤也可产生铬粒素A）等。不过和其他LuNET一样，PC对细胞毒化疗的敏感性要高于gNET和pNET，后两者一般被认为是高度抵抗化疗的。
由于肺类癌瘤大量表达SSR，生长抑素类似物（Somatostatin analogues,SSAs），如奥曲肽或兰瑞肽，可有效改善肺类癌瘤相关的类癌综合征或其他分泌症状（如库欣综合征或肢端肥大症），也可控制肿瘤进展。鉴于SSAs疗效证据充分、安全性极佳且患者可负担，不可手术肺类癌瘤患者（尤其是伴随分泌症状的患者）应首先考虑该治疗。在我国，可供肺类癌瘤患者使用的SSAs包括奥曲肽微球（善龙，每4周肌肉注射一次）、兰瑞肽微球（索马杜林，每2周肌肉注射一次）和兰瑞肽缓释凝胶（索马杜林Depot，每4周皮下注射一次），其中奥曲肽微球可获医保给付。SSAs治疗无效的肺类癌瘤治疗手段相对有限。若转移灶局限于肝脏，外科减瘤术、肝动脉栓塞或射频消融可帮助患者暂时缓解分泌症状，亦有可能控制疾病进展。对于广泛转移且SSAs治疗无效的患者，可考虑口服依维莫司，或行细胞毒化疗（依托泊苷-铂，或替莫唑胺），依维莫司尤为适用于肿瘤相对惰性和/或体质难以耐受化疗的患者。不可手术小细胞肺癌及大细胞神经内分泌癌的现有治疗手段有哪些？小细胞肺癌对细胞毒化疗敏感，但复发速度非常快，且治疗小细胞肺癌的药物往往毒性较大。若患者体质尚可且经济能负担，首选免疫化疗（PD-L1抑制剂+依托泊苷+铂）；当PD-L1抑制剂不可用时，单用细胞毒化疗也可接受。但应注意，上述治疗方案对绝大多数患者疗效欠佳，患者可能常常需考虑姑息治疗。复发/难治性小细胞肺癌的治疗选择极为有限，拓扑异构酶抑制剂（托泊替康或伊立替康）、烷化剂（卢比克替定或替莫唑胺）或单药免疫治疗（纳武利尤单抗）皆有人采用，然而疗效往往令人失望。肺大细胞神经内分泌癌的治疗通常也采用细胞毒化疗，不过其疗效可能劣于小细胞肺癌，且研究极为有限。
作者：韩成钰
编辑：冯连彩
