氢气疗法会很快被批准吗?【必读】
主要参考氢气医学奠基人太田成男教授的最新文章，是对一篇氢气治疗猪肝缺血损伤的新论文的评论，其题目是“Will the hydrogen therapy be approved shortly?”，其实今天中国已经将氢气吸入批准为临床医疗手段，而批准正好是他这篇文章提交前日。
原文作者：日本顺天堂大学医学院神经内科太田成男
评论论文:Malý O, Zajak J,Hyšpler R, et al. Inhalation of molecular hydrogen preventsischemia-reperfusion liver damage during major liver resection. Ann Transl Med2019;7:774.
提交日期:2020年2月4日2020年2月29日接受出版。
缺血再灌注损伤是临床医学领域的普遍问题，甚至已经成为转化医学研究的标准范式，典型改变就是组织缺血后恢复血流会进一步加重缺血导致的损伤程度。
缺血再灌注的典型特征是再灌注伴随的再供氧。这种再供氧会诱导强氧化应激，并导致严重的损伤。缺血再灌注损伤是普遍发生的临床疾病状态。如心脏或脑梗死、心脏骤停、器官移植、肝脏切除等。大多数外科治疗都与缺血再灌注损伤相关，如何克服这种损伤是外科手术的关键问题之一。最近Maly等报道了用12头家猪进行的肝脏切除，通过吸入氢气治疗预防肝脏缺血再灌注损伤。
结果发现，氢气治疗减少了氧化应激，从而减轻了缺血再灌注损伤。肝脏切除是高风险手术，经常会引起致命并发症，氢气吸入正在等待批准作为一种临床治疗方法。
氢气是一种安全的医用气体。在疾病预防和治疗方面，几种医用气体生物学效应已被实验证明，一氧化碳、硫化氢、一氧化氮作为低水平信号分子发挥重要生理作用。然而这些气体在高浓度也是剧毒分子。相比氢气的突出优势在于没有细胞毒性。
对哺乳动物来说，氢气长期被认为是一种非功能性惰性气体。在没有催化剂情况下，氢气在体温下不会与任何生物化合物(包括氧分子)发生反应。在一些细菌中，氢气可被氢化酶催化代谢。哺乳动物没有发现存在任何功能性氢化酶基因，虽然如动物细胞线粒体内存在氢化酶后裔蛋白，但没有发现这些分子具有催化氢气分解的功能。这是为什么氢气在我们细胞中一直被认为不具有功能。
但是这个概念描述在2007年被彻底推翻，因为研究结果证明氢气具有预防和治疗氧化损伤，这种作用是通过选择性中和羟基自由基和过氧亚硝基。在培养细胞中氢气表现出细胞保护效应，在氧化应激动物模型表现出显著治疗效果。
随后大量研究揭示了氢气具有广泛疾病预防和治疗效果。这些发表的研究论文发现，氢气对大多数器官氧化应激损伤都表现出显著治疗效应。此外研究还显示，氢气在大多数组织模型动物表现出多重功能，如抗炎、抗过敏、抗凋亡作的用和调节自噬效应。氢气甚至也具有促进能量代谢的作用。
因为氢气几乎没有任何毒性，让氢气具有极大的应用潜力。在细胞和动物实验中，即使在高浓度下也不会表现任何细胞毒性。氢气的生物安全性在潜水医学领域早就有大量证据，这给氢气实际应用提供了重要基础。有潜水医学研究发现，人体在几十个大气压条件下持续数日暴露都非常安全。吸入1-4%氢气就表现出良好的疾病治疗效果，更让氢气的临床应用提供了更巨大潜力。在这样浓度条件下，氢气不存在燃烧的浓度条件，完全能满足氢气的应用需要。
使用氢气治疗疾病的方法。
吸入氢气是一种简单直接的治疗方法，可以通过呼吸机、面罩或鼻导管。吸入氢气可迅速溶解在血液，并通过血液循环扩散到全身，因此氢气吸入是对抗急性氧化应激最合适的方法。
点评：这里说氢气吸入治疗急性病。其实不是那么准确，氢气吸入不仅对急性病，对慢性病急性发作，对慢性病治疗仍然是合理的方法。
常压室温下，氢气在水中溶解度是0.8 mM (1.6 mg/L或1.6ppm)。但是氢气不影响水的酸碱度。饮用氢水是非常方便，可以采用便携氢水设备如氢水杯，给氢水日常应用提供了条件。也可以通过静脉或腹腔注射氢气盐水，这种方法比直接饮用有其优势，但属于医疗手段，必须获得临床应用许可。将氢气溶解于生理盐水中，也适用于氢气滴眼液。当然用干净的氢水洗眼也是一个比较好的办法。
在心脏等器官体外冷保存期间，氢气可通过注入水浴传递到心脏移植物上，有效地减轻冷缺血再灌注引起的心肌损伤。已经有学者建立了冷藏期间用使器官浸泡在饱和氢气溶液中的装置。
氢气对缺血再灌注损伤有明显抑制作用。
由于缺血再灌注可诱导机体产生较强氧化应激，如何克服缺血再灌注损伤已成为许多临床治疗中亟待解决问题之一。如氧化应激损伤在局灶性脑梗死后再灌注所致，吸入氢气可通过降低氧化应激显著减轻脑损伤。因此，氢气可能是一种有效抗氧化疗法。通过迅速扩散穿过细胞膜和血脑屏障，氢气可到达任何器官任何细胞任何部位，与细胞毒性活性氧发生中和反应。因此，氢气被认为可以保护细胞免受氧化损伤。
有研究发现，吸入氢气改善人类心肌梗死缺血再灌注损伤。生理盐水对肾脏缺血再灌注损伤有保护作用。在心脏停搏后综合征大鼠模型中，氢气吸入对生存和神经功能缺损评分有明显改善。氢气还通过吸入减轻各种移植器官损伤。
为了促进临床转化，氢气治疗疾病的有效性应该采用更接近人类的大型实验动物来进行检验。在犬中，氢气通过ATP依赖钾通道和线粒体通透性过渡孔参与发挥心脏保护作用。在猪中，围手术期氢气吸入减少循环停止后神经损伤。最近发表的研究表明，家猪切除肝脏过程中，氢气吸入可降低肝脏缺血再灌注氧化应激损伤。
氢气疗法的初步临床研究。
对25例急性脑梗死患者进行吸入氢气治疗，结果发现无明显不良反应，与25例盲法对照患者相比，患者血氧饱和度明显改善。氢气治疗显著提高严重梗死脑磁共振成像相对信号强度。NIH卒中评分可用于评估临床量化卒中严重程度，Barthel指数用于物理治疗评估。与对照组相比，氢气吸入显著改善这些评分。研究表明，氢气吸入对脑梗死具有治疗作用。
研究对20例st段抬高型心肌梗死患者进行前瞻性开放临床试验研究。研究结果表明，经皮冠状动脉介入术中吸入氢气是安全可行的，可促进st升高心肌梗死6个月后左室逆向重构。5例心脏骤停后综合征患者接受氢气气体治疗，并同时进行靶区温度管理（氢气吸入和低温治疗联合）。未观察到氢气吸入引起不良反应，4例患者存活至少90天，神经预后良好。考虑到组织缺血是多种疾病病理生理学基础，上述研究结果提示氢气具有广泛应用的潜力。
日本卫生劳动和福利部已经接受氢气吸入疗法作为心脏骤停后综合征的高级疗法B类。预计这种先进治疗B将在日本获得批准为临床应用氢气疗法。一项随机对照试验研究方案被发表为“心脏骤停后护理中吸氢对脑缺血后神经功能结果的影响(混合II试验)”。
氢气治疗疾病的多种分子机制。
根据最新知识，在生物条件下，在没有催化剂情况下，氢气只能与羟基自由基和亚硝酸阴离子这些具有高度氧化反应活性的分子发生中和反应。根据氢气与羟基自由基在均相水溶液中的反应速率，氢气难以克服与其他细胞抗氧化剂的竞争。这里的意思是，因为细胞内存在多种抗氧化剂如维生素C，这些抗氧化剂的化学还原活性比氢气强，氢气在细胞内似乎不能与这些还原剂竞争。就是说，氢气从化学反应角度似乎不可能发挥抗氧化作用。
但是活细胞存在非常复杂的生化反应条件，并不同于简单的化学溶液，不能用溶液情况简单否定氢气的效应。是否能发挥作用是用证据，而不是简单理论分析。当然这类质疑仍然具有价值，需要提供合理的解释。我认为，氢气和许多还原剂不同的是分子体积小，分子层次的扩散能力强大，许多氧化损伤都发生在亚分子结构，大分子还原剂并不能简单中和这些分布在亚分子结构的自由基，氢气能实现这样的目的。
大量研究表明，氢气能降低细胞内羟基自由基水平，抑制脂质过氧化物的产生。严重脂质过氧化引发的细胞铁死亡，铁死亡是最近发现的一种新的细胞死亡方式，其特点是线粒体膜密度减少，线粒体嵴减少或丢失，外膜破裂。因此，氢气可能保护细胞免于细胞死亡，如在缺血再灌注时的铁死亡。
脂质过氧化物通过非酶解方式分解为最终产物，其中一些如4-羟基壬烯醛(HNE)起信号作用。HNE调节Akt/FoxO1信号。由于氢气降低脂质过氧化物水平，氢气可能间接调节Akt/FoxO1信号通路。
除了具有抗氧化功能外，氢气还可以调节多种信号转导途径和多种基因的表达，发挥多种功能。作为一种还原剂，氢气参与脂质自由基连锁反应，改变脂质介质作为各种受体拮抗剂来调节信号转导。例如，氢气影响氧化磷脂抑制钙离子通道，随后钙离子依赖转录因子NFAT失活。因为NFAT能转录一些炎性细胞因子,包括TNF-α和IL-6。在缺血-再灌注2小时后，氢气抑制炎症细胞因子增加，从而平息炎症。
氢气对晚期癌症的治疗作用。
2007年，氢气首次被报道为羟基自由基清道夫，随后在包括缺血再灌注损伤、炎症、代谢综合征和癌症在内的170多个疾病模型和70多种人类疾病中，氢气的有益作用被报道。
最近研究调查了氢气疗法在晚期癌症患者中的应用。在日本，结直肠癌四期（晚期）患者在家每天吸入氢气3小时，并接受化疗。结果发现氢气吸入治疗可提高无进展生存期和总生存时间，同时使外周血耗竭PD1+CD8+ T细胞丰度降低，有免疫活性的PD1 CD8+ T细胞增多。
中国学者徐克成教授团队对82例三期和四期癌症患者在接受氢气吸入治疗后进行了前瞻性随访，未观察到严重血液学毒性。80例患者在21-80天(中位55天)，氢气吸入诱导肿瘤完全和部分缓解。晚期癌症患者吸入氢气可改善患者生活质量，控制癌症进展。
氢气吸入可能是一种简单低成本治疗方法，完全没有或几乎没有任何副作用，但作为一种治疗或改善晚期癌症患者的常规策略还需要进一步研究。
氢气在各种医学领域有很强的实际应用潜力，包括缺血再灌注损伤、晚期癌症、痴呆和代谢综合征。从传统医学观点来看，氢气是非比寻常，因为它缺乏细胞毒性，且它能攻克从慢性到急性的多种严重疾病。因此，获得国家机构批准，对氢气治疗的应用至关重要。
非比寻常的氢气疗法是人类健康的守护神。（氢思语）