述评|从“单打独斗”到“合作共赢”：论多学科团队在食管胃结合部腺癌诊治中的现状和展望——曹晖 赵恩昊...
曹晖, 赵恩昊. 从“单打独斗”到“合作共赢”：论多学科团队在食管胃结合部腺癌诊治中的现状和展望[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(6): 617-624. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20210326-00149.
曹晖教授
赵恩昊教授
曹晖 赵恩昊
通信作者：曹晖
上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科
由于食管胃结合部腺癌特殊的肿瘤部位和生物学行为，其治疗模式也由传统的完全外科医师主导、手术治疗为先向包括胸外科、肿瘤内科、放疗科、麻醉科等在内的多学科团队合作的综合治疗发生转变。腔镜技术的发展使腹腔镜和胸腔镜共同治疗食管胃结合部腺癌将逐渐成为可能，加速康复外科理念则有望进一步推动食管胃结合部腺癌手术的微创化。同时，新辅助化疗方案的不断更新、新辅助放疗的逐步推广以及靶向和免疫治疗在新辅助治疗中大胆尝试对于食管胃结合部腺癌的手术切除率、病理学缓解率和远期生存率都获得令人鼓舞的效果。
食管肿瘤； 胃肿瘤； 食管胃结合部腺癌； 外科手术； 多学科团队； 新辅助治疗； 靶向治疗； 免疫治疗； 加速康复外科； 腹腔镜检查
食管胃结合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）是指横跨食管远端和胃近端贲门交界处腺癌性病变，《食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识（2018年版）》将其定义为肿瘤中心处于食管‑胃解剖交界上下5 cm内的腺癌，并跨越或接触食管胃结合部［1］。由于AEG是跨越不同解剖部位的肿瘤，长期以来腹部外科和胸外科医师均相对独立涉及其手术治疗领域，而在微创外科时代，双方又从自身角度提出手术模式和策略改变［2］。欧美国家的肿瘤内科、放疗科、病理科等相关科室医师也已加入AEG多学科团队，共同参与诊断与治疗决策，相关问题成为近年争议的热点和探讨方向，而以往由外科医师“一家之言”“独断专行”的模式已经完全被改变和颠覆。笔者拟从多学科合作角度和视角切入，回顾分析近年来AEG新辅助放化疗、靶向及免疫治疗等一系列临床研究，展望未来AEG标准化、规范化和个体化的治疗策略。
一、腹部外科与胸外科联合施行AEG微创手术将成为发展趋势
过去10年，东西方国家食管癌和胃癌微创手术比例都呈明显上升趋势。2018年英国上消化道外科医师协会统计结果显示：42%食管切除术采用杂交腔镜或完全腔镜［3］。2020年中国胃肠肿瘤外科联盟发布的数据显示：早期和局部进展期胃癌腹腔镜手术比例从2014年的30.3%逐步增长至2019年的58.2%并首次超越开放手术，成为手术的主要组成部分。由于AEG的手术范围可能涉及腹部和胸部，甚至部分Siewert Ⅰ型AEG要行颈部吻合。因此，目前开展的AEG微创手术包括杂交腔镜（单纯腹腔镜+开胸或单纯胸腔镜+开腹）和完全腔镜（腹腔镜和胸腔镜双镜联合）两种模式。进胸手术对于腹部外科医师而言，淋巴结清扫和胸内吻合都存在技术难度和畏惧，尤其是在胸腔镜下操作将增加手术困难和风险。因此，必须与胸外科医师积极合作，充分发挥胸外科医师施行胸腔镜手术的技术优势，才能实现手术安全性、根治性、有效性和合理性。
针对Siewert Ⅰ型和部分Siewert Ⅱ型AEG与远端食管癌手术方式更加接近的特点，欧美国家开展了多项AEG微创手术的临床研究。2012年首次报道开放手术与完全腔镜手术治疗食管癌的随机对照TIME试验，其主要研究终点为术后肺部感染发生率（需经影像学检查和痰液细菌培养证实）［4］。荷兰、意大利和西班牙等5家欧洲医学中心参与，115例病人入组，其中下段食管癌、食管胃结合部癌、AEG比例>50%，开放组采用胸内或颈部吻合，腔镜组全部采用颈部吻合。其研究结果显示：术后2周内和住院期间，腔镜组肺部感染发生率均显著低于开放组；两组吻合口漏、肺栓塞和ICU住院时间等其他手术相关并发症发生率，以及再手术率和病死率比较，差异均无统计学意义。该研究结果显示：微创食管切除术具有更好的近期疗效；两组病人3年无病生存和总体生存情况比较，差异均无统计学意义［5］。法国开展的一项比较传统开放手术与杂交腔镜手术（腹腔镜胃游离联合开胸）治疗中下1/3食管癌的多中心、开放、随机对照MIRO试验，其主要研究终点为术中和术后30 d内Clavien-Dindo Ⅱ级以上并发症发生率，入组的207例病人中腺癌占59.4%，肿瘤位于食管下1/3比例为69.1%，曾接受新辅助治疗者占73.4%［6］。最新研究结果显示：开放组并发症发生率明显高于腔镜组（64.4%比35.9%，P<0.000 1），尤其是肺部并发症；开放手术组5年总体生存率和无病生存率分别为60%和53%，而腔镜组为40%和43%，两者比较，差异均无统计学意义［6］。多数欧洲学者认为：经上述两项研究结果验证，腔镜手术可以成为中下段食管癌新手术标准予以推广和应用。
部分学者除对围术期安全性开展对比研究之外，还进一步关注胸腔镜手术对病人术后生命质量的改善。国内一项回顾性研究结果显示：Siewert Ⅰ型AEG施行完全腔镜手术，采用EORTC-QLQC30和EORTC‑OES18两个量表进行生命质量评分，术后第2~12周均能体现微创手术优势［7］。而MIRO试验中采用上述量表进行评分，也得到一致结果［8］。目前正在开展的一项比较开放手术、杂交腔镜和完全腔镜手术治疗Siewert Ⅰ型AEG在内的食管癌ROMIO试验正在进行中，作为首个三臂、多中心的临床试验，其主要研究终点也是术后3周、6周和3个月EORTC‑QLQC30量表评估躯体功能改善情况［9］。截至2016年7月，该试验已完成104例病人入组，其中41例行传统开放手术、43例行杂交腔镜手术、20例行完全腔镜手术［10］。该研究结果也备受东西方学者关注。
尽管目前AEG微创手术因缺乏足够循证医学证据，仍然未被相关指南或专家共识推荐，尤其是不同类型的AEG采用何种微创手术径路和方式尚未达成统一。Siewert Ⅰ型AEG采用腹腔镜和胸腔镜联合手术将成为未来发展趋势，胃上部癌（包含Siewert Ⅲ型AEG）施行腹腔镜全胃切除术在亚洲国家已有相关临床研究报道并逐渐在临床实践中得以应用。Siewert Ⅱ型AEG的微创手术方式，腹部外科医师必须正视胸腔镜的手术特点和胸外科医师的技术优势，秉承“求同存异、协作规范”的理念，以手术安全性和病人长期生存获益为宗旨，进一步推动腹部外科和胸外科医师共同参与临床研究，以期获得高级别循证医学证据。
二、肿瘤内科在进展期AEG新辅助治疗中发挥重要作用
早在20世纪90年代初，部分欧美学者就开始尝试开展食管癌术前化疗的临床试验，但大多未细分肿瘤部位，且同时纳入腺癌和鳞癌。北美的RTOG‑8911试验纳入的食管癌病例中腺癌比例>50%，但AEG比例不详，欧洲的OE02试验同样纳入66%的腺癌，而食管下段癌和贲门癌比例则达到74%（596/802）［11‑12］。两项试验均采用顺铂和氟尿嘧啶的新辅助化疗方案，但结果却不尽相同。Kelsen等［11］的研究结果显示：两组病人的中位生存时间比较，差异无统计学意义（14.9个月比16.1个月，P =0.53），不同肿瘤组织学分型病人生存情况比较，差异也无统计学意义。Allum等［12］的研究结果显示：新辅助化疗组病人5年总体生存率为23%，明显高于单纯手术组的17.1%（P =0.03），新辅助化疗使腺癌和鳞癌病人均获益。2006年Cunningham等［13］报道的MAGIC试验明确了围术期化疗能显著提高胃癌和食管癌的无进展生存率和总体生存率。该试验中AEG和下段食管腺癌比例为26%（131/503），尽管其比例并不高，但ECF方案（表阿霉素、顺铂和氟尿嘧啶）仍作为欧美国家标准的AEG围术期治疗方案并写入美国国立综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南中。此后，欧洲学者也开展了多项基于顺铂和氟尿嘧啶的两药方案作为新辅助化疗Ⅲ期多中心临床试验，其中EORTC‑40954纳入包括Siewert Ⅱ型和Ⅲ型在内的胃上部1/3腺癌共76例（占53.8%），尽管该试验未达到主要研究终点，但新辅助化疗组的R0切除率明显高于单纯手术组［14］。同期法国国内的多中心试验FNCLCC/FFCD‑9703中AEG和下段食管腺癌比例高达69.2%（155/224），其结果显示：围术期化疗能提高手术切除率，并显著延长总体生存时间和无疾病生存时间［15］。近年来，欧美学者更关注新辅助化疗方案的优化和改良，希望能找到效果更好、毒性更小、耐受性更佳的化疗方案。2017年Alderson等［16］报道英国国内的多中心临床试验MRC‑OE05比较ECX方案（表阿霉素、顺铂和卡培他滨）和CF方案在食管中下段腺癌、Siewert Ⅰ型和Ⅱ型AEG（共占66.9%）新辅助化疗的疗效，但并未显示三药联合化疗的生存优势。2019年法国学者报道的一项Ⅱ期临床试验FOXAGAST，在FOLFOX基础上加上白蛋白结合型紫杉醇作为新辅助化疗方案，入组49例病人中贲门癌和下段食管癌共占比57.1%，术后病理学诊断显示肿瘤退缩分级达1~2级占比38.8%，达到预期研究终点，但手术并发症发生率和死亡率分别达到31.8%和6.8%，仍然偏高［17］。2019年德国多中心Ⅱ~Ⅲ期肿瘤FLOT‑4临床试验，采用FLOT方案（氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂和多西他赛）研究组和ECF/ECX方案对照组，均纳入56%的AEG，其研究结果显示：FLOT方案在并未增加治疗相关不良反应同时，提高了R0切除率（84%比78%，P =0.016 2），中位总体生存时间（50个月比35个月，P =0.012）和5年总体生存率（45%比36%）显著提高［18］。由于FLOT‑4试验手术质量，尤其是D2根治术比例和总淋巴结清扫数目都较MAGIC试验有明显提高，因此，该研究结果也使FLOT取代传统ECF成为欧美国家AEG新辅助化疗的主流方案并被NCCN和ESMO指南采纳。
与欧美国家不同，日本和韩国对于进展期AEG的整体治疗策略一直与胃癌相似，采用标准D2根治术后施行辅助化疗。在为数不多的新辅助化疗临床试验中，AEG所占比例也均<10%，日本JCOG系列针对新辅助化疗的研究中，仅有JCOG‑0501试验提及入组病例累及食管比例为7.3%［19］。2019年ESMO年会公布的韩国PRODIGY试验AEG累及食管比例也仅占5.6%。近年来我国学者牵头的一项三臂、开放、多中心Ⅲ期随机对照试验（RESOLVE试验）结果提供了更多数据支持，纳入cT4aN+M0期或cT4bNxM期胃腺癌或AEG病人，A组和B组分别在标准D2根治术后接受8个周期XELOX或SOX方案辅助化疗，C组先行3个周期SOX方案新辅助化疗后接受手术，术后继续SOX方案辅助化疗5周期和S-1单药维持3个周期，3组中AEG比例分别为35.1%、36.2%和38.3%，其研究结果显示：与XELOX方案的辅助化疗比较，围术期SOX方案能显著延长3年无病生存率（62.0%比54.8%，P =0.045）。2020版中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊断与治疗指南也据此将SOX作为AEG围术期治疗的方案予以Ⅰ类推荐。
从东西方学者对食管癌和胃癌开展的新辅助化疗临床研究设计初衷和结果而言，欧美国家更倾向于强效的FLOT或ECF三药方案，借以弥补手术质量的欠缺，东亚国家则将SOX或XELOX的两药方案作为围术期标准治疗，并实施规范的D2根治术。两种方案孰优孰劣仍需头对头比较的临床研究进一步证实，期待目前我国已经启动的RESOLVE‑2研究给出答案。
三、局部放疗在AEG新辅助治疗中的地位初现曙光但仍然有待探索
局部放疗在晚期食管癌和胃癌中的治疗效果差异明显，随着近年来放疗技术提高和设备更新，欧美国家开展一系列AEG新辅助放化疗的临床试验。荷兰的CROSS试验中纳入24%（88/366）的食管胃结合部癌，与单纯手术切除比较，采用卡铂和多西他赛两药方案+同步放疗（41.4Gy）的新辅助放化疗病人的局部复发率和远处转移率更低，亚组分析也显示，治疗组腺癌的中位总体生存时间明显延长（43.2个月比27.1个月，P =0.038）［20］。德国多中心Ⅲ期POET试验比较进展期AEG病人行新辅助放化疗和新辅助化疗总体生存率，两组化疗方案均采用顺铂、氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸，放疗总剂量为30 Gy，同步化疗方案则为顺铂和依托泊苷。该研究由于入组速度缓慢，5年后终止，其结果显示：新辅助放化疗组3年总体生存率优于新辅助化疗组，但差异无统计学意义（47.4%比27.7%，P =0.07），尽管未能达到研究终点，但术前放疗能显著提高术后病理学完全缓解率和淋巴结阴性率（ypN0期），且未增加手术风险［21］。长期随访结果显示：术前放疗能降低肿瘤完整切除术后局部复发率并延长局部无疾病生存时间，但无法降低远处转移率，同时Siewert Ⅱ型AEG对于术前放疗的获益优于Siewert Ⅰ型AEG［22］。对于现有临床研究结果而言，新辅助放化疗对于肿瘤局部控制、降期和降低局部复发率的优势较为明显，且并未增加手术并发症，但长期疗效仍不确切，因此，国内指南也并未达成统一意见。2019版CSCO胃癌诊断与治疗指南中，对于临床Ⅱ~Ⅲ期食管胃结合部癌，新辅助放化疗+胃切除术D2根治术+辅助化疗为ⅠB类证据，作为Ⅰ类推荐。但在《食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识（2018年版）》中则提出：新辅助放化疗在局部进展期预期可R0切除AEG中争议较多，暂不做推荐，同时还将其列入外科治疗相关待探索问题之一。笔者认为：现阶段新辅助放疗存在争议和未能完全普及，主要原因为外科医师，尤其是腹部外科医师对放疗不良反应、增加术中操作难度和术后并发症发生仍然心存疑虑，同时放疗前的精准定位，放疗与手术团队的同步协调和学科合作也都尚在起步阶段，部分医院或医学中心甚至缺乏放疗科或相关治疗团队。
基于此，目前国内外亦有多项正在开展的临床试验有望在未来回答相关问题。其中一项全世界多中心临床试验TOPGEAR主要针对胃腺癌和AEG，采用了ECF/ECX联合总剂量为45 Gy的新辅助放化疗方案，其中AEG占27%，2017年该研究的中期分析结果显示：无论是新辅助化疗还是新辅助放化疗，病人均能耐受并完成，完成率分别为93.3%和91.7%，手术比例达90%和85%，两组手术并发症发生率均为22%，术前放疗并未增加手术风险［23］。另一项荷兰的多中心、三臂Ⅱ期临床研究CRITICS‑Ⅱ目前正在入组中，入组标准包括临床ⅠB~ⅢC期的可切除胃腺癌以及AEG，A组接受3个周期的DOC方案（多西他赛、奥沙利铂和卡培他滨）新辅助化疗；B组则在2个周期的DOC方案后，行45 Gy术前放疗，并同步使用多西他赛和卡铂；C组仅接受45 Gy放疗及同步多西他赛和卡铂的新辅助放化疗［24］。该研究的主要研究终点是无病生存时间，定义为从随机化开始直至疾病进展、复发、远处转移或任何原因死亡［24］。国内的两项Ⅲ期临床试验分别是中山大学附属肿瘤医院的Neo‑CRAG（NCT01815853）试验和复旦大学附属肿瘤医院的PREACT（NCT03013010）试验，两项研究的围术期化疗分别采用了XELOX和SOX方案，术前放疗剂量则均为45 Gy，前者对于AEG的纳入标准尚不明确，后者则明确排除Siewert Ⅰ型AEG，目前两项研究均在入组中，期待未来能对AEG的新辅助放化疗提供更多更高级别的循证医学证据。
四、靶向和免疫治疗已尝试逐步进入AEG围术期治疗领域
近年来，随着胃癌和AEG分子病理学研究的不断深入、靶向及免疫药物的不断研发，以及包括ToGA、RAINBOW、KEYNOTE‑059和ATTRACTION-2等临床试验的相继成功，曲妥珠单克隆抗体、雷莫芦单克隆抗体、阿帕替尼、帕博利珠单克隆抗体和纳武利尤单克隆抗体等药物已经基本确立晚期胃癌和AEG一线至后线的治疗模式。在此基础上，更多学者将关注的目光逐步聚焦于靶向和免疫治疗在可切除胃癌和AEG围术期治疗的探索和研究。
2017年英国Cunningham等［25］率先报道下段食管癌、AEG和胃腺癌行ECX方案联合贝伐珠单克隆抗体的新辅助化疗的Ⅱ~Ⅲ期多中心临床试验ST03，共入组1 063例病人，其中AEG占51%，其研究结果显示：两组病人3年总体生存率分别为50.3%和48.1%（P =0.36），化疗联合靶向药物并未带来额外的生存获益，且研究组术后吻合口漏发生率（24%）要高于对照组（10%）。尽管ST03并非是一项成功的临床研究，但其结果提示围术期治疗的靶向药物选择仍然要以治疗晚期AEG的药物作为基础，并需重视靶向药物的不良反应和带来的手术风险。目前正在开展的PETRARCA（NCT02581462）试验是比较FLOT联合曲妥珠单克隆抗体和帕妥珠单克隆抗体双靶向药物对比单纯FLOT用于人表皮生长因子受体‑2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性可切除胃腺癌和AEG围术期治疗的Ⅱ/Ⅲ期临床试验，其中Ⅱ期试验的主要研究终点是病理学完全缓解率。2020年ESMO年会报告其最终结果显示：AEG在研究组和对照组中分别占78%和73%，而两组的病理学完全缓解率分别为35%和12%（P =0.02），差异有统计学意义，R0切除率为93%和90%，中位随访时间达到22个月后，对照组的中位无病生存时间为26个月，研究组则未达到研究终点（HR=0.576，P =0.14），两组的中位总体生存时间则均未到达研究终点（HR=0.558，P =0.24）［26］。由于同样使用上述两种靶向抗HER2药物的JACOB试验结果显示：可延长晚期胃癌和AEG中位总体生存时间3.3个月，但未达到研究终点，因此本试验在Ⅱ期阶段就提前终止［27］。美国学者对HER2阳性可切除的中下段食管腺癌或AEG病人在新辅助放化疗的基础上联合曲妥珠单克隆抗体，该项开放、随机对照的Ⅲ期临床试验RTOG 1010（NCT01196390）中，所有病人行紫杉醇+卡铂两药术前化疗，放疗剂量为50.4 Gy，研究组再联合曲妥珠单克隆抗体治疗，主要研究终点为无病生存率。其研究结果显示：研究组2、3、4年无病生存率分别为41.8%、34.3%、33.1%，对照组分别为40.0%、33.4%、30.1%，曲妥珠单克隆抗体无法改善HER2过表达食管腺癌和AEG的无病生存率（P =0.85）［28］。RAMSES/FLOT7（NCT02661971）是一项前瞻性、多中心Ⅱ/Ⅲ期临床试验，旨在比较FLOT联用雷莫芦单克隆抗体与单纯FLOT围术期治疗胃腺癌和AEG的疗效，Ⅱ/Ⅲ期试验的主要终点分别为是病理学完全缓解率和总体生存率。入组病例180例，AEG占53.9%，安全性分析中发现Siewert Ⅰ型AEG需进胸行食管切除术，造成吻合口漏等并发症增加，因此，该研究后期剔除了Siewert Ⅰ型AEG和需要进胸行食管切除术的病例，已入组的Siewert Ⅰ型AEG停用雷莫芦单克隆抗体。最新研究结果显示：联合治疗组和单药治疗组病理学完全缓解率分别为27%和30%（P=0.7363），并未达到Ⅱ期试验的主要终点，但联合治疗组R0切除率提高（97%比83%，P =0.004 9），且未增加手术风险［29］。小分子酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼在以往研究中已被证实可有效提高二线化疗失败晚期胃癌病人的总体生存率和无病生存率［30］。因此，阿帕替尼也被批准用于晚期AEG三线及以上治疗。在此基础上，国内学者也开展了多项将阿帕替尼用于局部进展期胃癌和AEG新辅助治疗的临床试验。Zheng等［31］ 报道的单中心Ⅱ期临床试验，将SOX与阿帕替尼联合作为新辅助化疗方案，观察其术后病理学反应率（pathologic response rate，pRR）、客观缓解率、术前疾病控制率和R0切除率，结果显示pRR率为89.7%，其中病理学完全缓解率达13.8%，R0切除率为96.6%。入组病例中胃上部癌占55.2%，尽管未明确AEG比例且入组病例数较少，但在该研究基础上已启动的多中心Ⅱ/Ⅲ期临床试验也将进一步提供高级别循证医学证据［32］。综上，欧美推崇的FLOT方案，亚洲推崇的XELOX或SOX方案，作为新辅助治疗联合靶向治疗可能提高R0切除率和病理学完全缓解率，尽管两者可能与预后有关，但联用靶向治疗是否能转化为最终的生存获益尚无明确证据。
免疫治疗方面，近年来国内外也有多项正在开展的临床试验。CHECKMATE‑577是一项全世界多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估新辅助放化疗食管癌及食管胃结合部癌病人行R0切除术后纳武利尤单克隆抗体辅助治疗效果，按照2∶1的比例随机分为术后辅助纳武利尤单克隆抗体组及安慰剂组，纳入样本中腺癌占71%，食管胃结合部癌占40%。其研究结果显示：纳武利尤单克隆抗体组及安慰剂组病人中位无病生存时间为22.4个月和11.0个月，两组比较差异有统计学意义（P =0.000 3）；其各亚组分析中，纳武利尤单克隆抗体治疗均可显示生存优势，对食管癌和鳞癌生存优势优于食管胃结合部癌和腺癌［33］。该研究也成为首个在食管及食管胃结合部癌围术期治疗领域中获得阳性结果的免疫治疗研究。目前，国产的程序性死亡受体‑1抑制剂卡瑞利珠单克隆抗体、信迪利单克隆抗体等均已上市，胃腺癌和AEG围术期治疗的相关临床试验正在进行。由复旦大学附属中山医院发起的卡瑞利珠单克隆抗体联合放化疗用于局部进展期近端胃腺癌新辅助治疗的单臂、单中心Ⅱ期临床试验Neo‑PLANET（NCT03631615）的中期分析结果显示：第一阶段入组的15例病人中，12例为AEG，接受D2根治术后病理学完全缓解率为26.7%，3~4级的治疗相关不良事件发生率为20%［34］。浙江大学医学院附属第一医院发起的一项前瞻、单臂、Ⅱ期临床试验（NCT04065282）则将信迪利单克隆抗体与CapeOx联合作为新辅助治疗方案，纳入包括可切除的胃腺癌和AEG，截至2020年8月入组36例病人中，26例已行R0切除术［6例（23.1%）达到病理学完全缓解］，目前无严重围术期并发症和死亡事件发生［35］。上海交通大学医学院附属瑞金医院牵头发起的多中心Ⅱ/Ⅲ期临床试验Ahead‑G208（NCT04208347）目前也已经开始入组，该研究也将比较SOX方案、SOX+阿帕替尼以及SOX+阿帕替尼+卡瑞利珠单克隆抗体3种新辅助治疗模式用于可切除局部进展期胃腺癌和AEG围术期治疗效果［32］。
从现有的循证医学证据而言，部分AEG病人中，传统化疗并不是围术期治疗的最佳选择，未来的治疗不仅需要考虑分型和分期，还需结合肿瘤的基因状态精准筛选获益人群，包括HER2状态、程序性死亡配体‑1的联合阳性分数、肿瘤细胞阳性比例分数、微卫星高度不稳定等。但可以预见，未来几年，靶向及免疫治疗必将活跃在进展期AEG围术期治疗的研究与临床实践中。
五、加速康复外科理念在AEG手术临床路径中的应用
丹麦学者Kehlet于1997年率先提出加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念以来，在消化外科领域开展了大量临床实践，通过外科、麻醉科、临床营养科、康复科及相关护理团队等多学科共同协作也已经逐步形成了较为完善的路径和体系。但由于AEG常涉及腹部、胸部甚至颈部区域的手术操作，也给ERAS的推动和开展造成困难。目前国内外胃癌和食管癌相关ERAS指南和专家共识存在以下主要焦点：（1）术前禁食禁饮。无消化道梗阻前提下，术前禁食时间可延后至术前6 h，禁饮时间延后至术前2 h。建议术前10 h给予12.5%碳水化合物饮品800 mL，术前2 h饮用≤400 mL。（2）鼻胃管的放置：除了胸内吻合建议选择性放置胃管以外，颈部和腹腔内吻合一般不常规放置鼻胃管。（3）引流管的放置：根据术中情况选择性使用腹腔引流管，如果术中放置了腹腔引流管，而术后病人恢复良好，则建议早期拔除。对于胸内吻合者，可采用在食管床留置纵隔引流管取代胸腔引流管，以减轻置管疼痛和降低肺不张的发生率，但同时也需要通过床旁超声、胸部X线片或胸部CT平扫等检查密切监测胸腔内情况。（4）术后营养支持：无论是食管癌还是胃癌，术后第1天就开始口服液体或少量清流质并不增加吻合口相关并发症，反而可以尽快恢复肠道功能，减少手术应激，降低术后感染发生率及缩短术后住院时间。但值得注意的是，必须同期有多模式镇痛和防止肠麻痹等综合治疗的积极配合，并鼓励病人早期下床活动。如部分病人无法经口进食，也建议通过管饲尽早给予肠内营养［36-37］。
目前，ERAS在AEG手术中合理和规范的实施需要在多学科组成的医护团队共同参与的基础上，以病人为中心，以手术安全性和疗效为导向，按照循证医学证据制订个体化的ERAS方案。未来在AEG微创手术的基础上，进一步开展多中心临床研究，才能使ERAS更为健康、有序地开展和实施。
六、结语
由于AEG生物学特点与胃癌和食管癌均不同，因此，如何合理制订规范化和个体化相结合的外科手术策略非常必要。笔者认为：在微创外科蓬勃发展的今天，腹部外科医师更应海纳百川、博采众长，通过与胸外科医师合作手术，借助胸腔镜手术的优势和特点，保障AEG微创手术的安全、有效和完美。同时，利用多学科合作平台，充分发挥包括肿瘤内科、放疗科、放射影像科、内镜中心、麻醉科和临床营养科等核心学科的作用，以期获得更多AEG诊断与治疗的循证医学证据，最终实现病人获益的目标。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献略