抗癌新药速递——肺癌双免疫治疗，释放杀瘤战狼“T细胞”活性

昨天门诊上一个肺癌病人问我：“医生，像我这种情况能用双免疫治疗吗？”

这个病人是个晚期肺腺癌病人，全套基因检测没有敏感基因突变，无法使用靶向治疗，经济条件不错，希望获得治疗效果的最大化。既然问了这个问题，说明他对双免疫疗法已经有了初步的了解。

近几年，免疫治疗发展迅速，尤其是在肺癌领域，进口的大部分PD1/PDL1抑制剂和部分国产PD1抑制剂都获批用于肺癌患者，即便是治疗棘手、预后较差的小细胞肺癌，也有两种PDL1药物获得批准使用。

那么，什么是双免疫治疗呢？是不是两种PD1/PDL1抑制剂联合使用呢？当然不是！双免疫治疗涉及两种免疫治疗药物，一种是针对PD1/PDL1的免疫检查点抑制剂，另一种是针对CTLA-4的免疫检查点抑制剂。

CTLA-4全称是全人源化细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4，是一种白细胞分化抗原，是T淋巴细胞上的一种跨膜受体。CTLA-4通过与抗原细胞表面的受体结合，下调免疫应答，终止免疫反应。而CTLA-4抑制剂通过抑制CTLA-4分子，则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。简单地讲，PD1/PDL1抑制剂可以使机体免疫正常化，而CTLA-4抑制剂则属于免疫增强剂，提高机体的免疫杀伤作用。

伊匹木单抗是CTLA-4的代表药物，2011年4月就获批上市，是美国FDA获批上市的首个免疫检查点抑制剂。然而，伊匹木单抗由于单药有效率低以及副作用较大的缺点，被PD1/PDL1抑制剂“后来者居上”。后续经过一系列临床研究发现，伊匹木单抗可以与PD1抑制剂联用，当其左膀右臂，从而获得1+1＞2的作用。

2020年05月，美国FDA批准了纳武利尤单抗（O药）+ 伊匹木单抗(Y药)联合疗法用于转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗，这些患者的肿瘤表达PD-L1≥1%，且不携带EGFR或ALK基因突变。这是FDA批准的唯一的双免疫疗法，这项批准是基于CheckMate -227的III期临床试验的结果。793名患者接受O+Y免疫联合疗法(n = 396)，对照组为含铂双药疗法(n = 397)，结果显示，双免组中位OS为17.1个月，化疗组为14.9个月。一年生存率分别为63%和56%，两年生存率分别为40%和33%，三年生存率分别为33%和22%。“O+Y”组合还可以延缓患者的疾病进展或死亡时间。

2020年06月，“O+Y+两个周期化疗”的三联组合也获FDA批准，要求患者没有EGFR或ALK驱动基因突变，但对PD-L1表达水平没有限制。2021年第一版NCCN非小细胞肺癌指南中，对于基因检测发现PD-L1高表达（＞50%）的患者，免疫治疗的地位再次提升，阿特珠单抗及O+Y的双免疫治疗组合均被列入1级推荐。PD-L1表达水平为1%~49%的患者中，O+Y的双免疫一线治疗方案推荐等级也从2A级升为1级推荐。

那么双免治疗是不是可以用于所有无突变基因的非小细胞肺癌病人呢？两方面问题必须考虑，第一，价格方面，伊匹木单抗目前大陆未上市，香港可以购买，但价格昂贵；第二，两种免疫治疗药物同时使用，毒副反应明显增加。伊匹单抗在临床应用时，常见有皮疹、瘙痒、腹泻、疲劳、头痛、体重下降和恶心等副作用。伊匹单抗还可能在结肠、肝脏、皮肤、神经系统及产生激素的腺体内引起自身免疫性不良反应，这个在伊匹木单抗的说明书中有【黑框警告】。

另外，现在有一些同时针对PD1/PD-L1和CTLA-4的双头鹰免疫药物正在临床试验中，我院的一些试验初步结果可以看出来效果还是很明显的，希望最终结果能够看到大部分人获益，给肺癌患者带来福音。

所以，双免治疗需要选择合适的人群，用药期间需要密切观察可能发生的免疫相关不良反应。

胡洋，同济大学附属上海市肺科医院呼吸科主治医师，医学博士，硕士生导师。上海医学会肺功能学组成员，中华医学会成员。擅长间质性肺病、结节病、肺癌等肺部疾病的预防与诊治。

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