李宁教授专访：卵巢癌诊疗现状及 CSCO 指南更新解读 | 2021 CSCO
2021 年 9 月 25 日至 29 日，第二十四届全国临床肿瘤学大会暨 2021 年 CSCO 学术年会在线上线下持续进行中。
丁香园肿瘤时间特邀中国医学科学院肿瘤医院李宁教授进行专访，采访内容整理如下，以飨读者。
（李宁教授专访视频）
李宁教授：卵巢癌在妇科恶性肿瘤中是三大恶性肿瘤之一，发病率在我国位居宫颈癌、子宫内膜癌之后排位第三。在世界范围内，卵巢癌也是妇科三大恶性肿瘤之一，它的发病率是 7～8/10 万，这个发病率根据我国去年的癌症统计数据和全球的相比的话，基本上相当的。卵巢癌的死亡率不容乐观，其是妇科恶性肿瘤中病死率最高的恶性肿瘤，也就是说它对女性的威胁会更大。
主要是因为卵巢癌很难早期发现，而且一旦复发耐药之后没有太好的治疗办法。所以在 PARP 抑制剂出现之前，卵巢癌整体的 5 年生存率在 40～50%，而最常见的占大约 70% 左右的晚期 III-IV 期的卵巢癌的 5 年生存率只有 30～40%。
李宁教授：卵巢癌虽然总体的治疗效果不太乐观，但是近些年取得了非常多的研究结果，所以我们的指南也会根据这些研究，每年都有很及时的更新。
今年我们 CSCO 卵巢癌的指南也根据相应的大型研究结果进行了更新，更新的要点主要有以下三个：
第一个是对于初治的晚期卵巢癌，由 BRACA 突变的患者在完成手术和化疗获得了完全缓解或者是部分缓解之后，维持治疗的选择。之前我们对于这样的患者推荐 PARPi 的维持治疗为 I 级推荐。
另外还有一个选项，如果在化疗期间并没有增加抗血管的药物，比如说没有贝伐单抗同时联合应用，在治疗结束，我们 CT 还有肿瘤标志物评价都提示肿瘤完全缓解的情况下，也可以考虑定期的观察而不用维持治疗。但是今年 solo-1 研究，长期的随访数据告诉我们，即便是这样，晚期患者经过手术和化疗都能达到完全缓解，而且又有 BRACA 突变，这样总体来讲愈后相对好的这一部分人群，也能够从 PARPi 的维持治疗中明显的获益。如果我们能够用奥拉帕利维持治疗的话，它的中位 PFS 能够达到 56 个月。但如果不用 PARPi 维持，只是采用安慰剂定期观察的话，中位 PFS 只有 13 个月左右。
所以正是由于这样的数据，同时，BRCA1/2 突变的患者奥拉帕利一线维持治疗纳入医保报销适应症，我们建议即便是有突变，化疗之后能够达到完全缓解的患者，后面也要用 PARPi 维持治疗。原来有的观察的选项在我们今年的指南中就删掉了，这是第一个更新的要点。
第二个就是对于复发之后的治疗选择。随着我们国家自主研发的 PARPi 做了更多的临床研究，结果公布主要是氟唑帕利，他在铂敏感复发卵巢癌化疗有效之后作为维持治疗的临床研究也取得了非常好的结果。
这个研究结果在今年年初美国 SGO 的大会上也被选为 breaking 的发言，就是因为氟唑帕利作为铂敏感复发，卵巢癌患者无论有无 BRACA 突变，患者能够从维持治疗中都能够明显的获益。
所以今年我们的指南把氟唑帕利也作为这一部分患者维持治疗的一个选项。
既往我们作为复发患者维持治疗只有奥拉帕利和尼拉帕利，现在我们又多了一个氟唑帕利，之所以多了一项选择的话，对于患者来说也是一件好事儿，因为我们临床上会看见患者对某一种 PARPi 不耐受的时候，对另外的 PARPi 就耐受性很好，所以患者也多了这种治疗效果更好的药物的选择，这是第二个更新要点。
第三个作为复发之后有 BRACA 突变的患者。如果患者不能耐受化疗或者是不想化疗，他也多了一个选择，那就是 PARPi 替代化疗的治疗选择。
之前奥拉帕利和尼拉帕利都有研究表明，对于有 BRCA 突变的至少复发两次以上的患者作为替代化疗的办法是有效的。那么氟唑帕利也在这样的人群里做了一个大型的临床研究，结果也提示对于有 BRACA 突变的患者，用氟唑帕利替代化疗客观缓解率可以达到 69.9%，中位 PFS 也能达到 1 年，所以对于不能耐受化疗的有突变的复发卵巢癌患者是可以考虑氟唑帕利作为治疗的选择，所以这又是我们今年指南更新的另外一个要点。
对于铂耐药复发的患者，一直是我们卵巢癌治疗棘手的一个问题。目前为止，对于铂耐药复发的卵巢癌患者治疗选择就是非铂的单药，联合或者是不联合贝伐单抗。今年在 SGO 大会上，吴令英主任（国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院）也作为总的研究者公布了一项多柔比星脂质体联合阿帕替尼对比多柔比星脂质体单药的随机对照研究的结果。这个研究结果提示在单药多柔比星的基础之上，联合阿帕替尼会使铂耐药复发患者的客观缓解率明显的提高，中位的 PFS 也从 3 个月延长到 5 个月以上，接近 6 个月。
对于耐药患者，这个研究结果的公布也为患者提供了更多的治疗的选择。以上就是今年 CSCO 卵巢癌指南更新的主要的内容。
李宁教授：随着 PARPi 种类增多，且更多研究的结果公布，PARPi 在卵巢癌中的治疗成果也越来越丰硕，从卵巢癌初治开始到铂敏感复发，再到后线的铂耐药复发，PARPi 都有发挥作用的时机。
比如说从一线开始，像刚才提到的 CSCO 指南中一线作为维持治疗，这是它非常重要的一个作用。对于有突变的患者 PFS 能够明显的延长；没有突变的患者，包括同源重组修复功能障碍（HRD）的患者用 PARPi 维持治疗也能够受益很大，但是没有 HRD 的患者后续的辅助治疗，单药的尼拉帕利也能获益，但是获益的程度就要减少，这是在一线维持治疗的时候。
到了复发患者，PARPi 作为铂敏感复发卵巢癌维持治疗也是很有意义。除此之外它可替代化疗，不能耐受化疗的患者，有突变的情况下，也可以用 PARPi 作为治疗，所以 PARPi 在卵巢癌整个全线的治疗过程中都会发挥很好的作用。
但是对于一个卵巢癌患者而言，到底什么时候用 PARPi 机会更好。目前比较一致的观点就是对于有 BRACA 突变或者是 HRD 的患者，能够越早用患者可能从 PARPi 中获益的程度会更大。
对于晚期患者一线化疗结束之后，能够有机会用 PARPi 维持的 BRACA 突变和 HRD 的患者尽量从一线就开始用，避免到后线的时候它的获益程度可能会变小。
当然今年 ESMO 会议上会有一个非常重要的研究公布，这个研究如果我们之前用过 PARPi，等到后续复发再用 PARPi，到底会不会影响这个效果，如果这个研究这个结果是没有影响的话，我们会更加推荐患者尽早使用。
刚刚结束的 ESMO 会议上报道了 OReO/ENGOT Ov-38 研究结果，该研究中对于既往应用过 PARPi 作为维持治疗的患者再次复发化疗后取得了完全缓解或部分缓解后，再次应用奥拉帕利与安慰剂作为维持治疗进行对比，结果发现与安慰剂相比，奥拉帕利维持治疗仍然有更好的无进展生存期（PFS）。但我们也必须重视的是，无论是 BRCA 突变组还是没有突变组，PFS 的延长非常有限，分别为 4.3 vs 2.8 个月，5.3 vs 2.8 个月。这也提示我们，对于既往应用过 PARPi 维持治疗的患者再次复发后有必要探讨效果更好的维持治疗措施。
李宁教授：免疫治疗这些年确实是非常的火爆，但是在卵巢癌这类免疫冷性的肿瘤里来讲，它取得的研究结果相对比较有限。一开始单药的免疫检查点抑制剂用在复发卵巢癌中，总体来讲，它的有效率只有 10% 左右，确实是一个不太尽人意的结果，但是我们也看到虽然收益的患者很少，只有不到 10%，但是患者如果一旦能够从免疫检查点中获益的话，获益的持续时间相对来说都是比较长的。
我们比较关注对于卵巢癌中能够从免疫检查点抑制剂中获益的人群，怎样把这类患者挑出来，也就是说利用什么样的标志物，我们能够挑出来这种获益的人群。目前，还是借鉴其他实体瘤它的这种生物标志物，比如说 TMD（肿瘤突变负荷），微卫星的稳定性，PD-L1 的表达等。当然这些在卵巢癌中也可以借鉴并被指南推荐，但是总体来说预测疗效的效果不如其他实体瘤那么好，所以将来我们会非常期待能够探索这种和免疫检查点抑制剂疗效相关的标志物的研究。
除此之外，单药的免疫检查点抑制剂效果不尽人意，所以就出现了很多联合治疗的研究。比如，免疫检查点抑制剂和抗血管药物的联合，与 PARPi 的联合，甚至是三药的联合。在这之前也有不少联合治疗的研究，在卵巢癌中进行了探索，结果阴性的结果居多，能够 1+1>2 的情况，相对来说比较少，包括我们非常有名的 JAVELIN Ovarian 100、200 的研究，都是在化疗的基础之上联合免疫检查点抑制剂，无论是在一线治疗中还是在复发的治疗中，都没有能够在整体人群中提高客观缓解率，或者是延长 PFS。当然最近还有一些三药联合方案，就是免疫检查点抑制剂联合抗血管，再联合 PARPi，无论是联合贝伐单抗还是联合尼拉帕利、奥拉帕利这些研究都很多。之前在铂敏感复发的 MEDIOLA 研究里面，奥拉帕利联合贝伐单抗，再联合帕博利珠单抗取得了比较喜人的客观缓解率。但是研究患者样本量相对来说比较少，所以扩大样本量之后的进一步的研究，还有对照研究我们都很期待。
另外就是这三药联合在一线维持治疗中，能不能发挥大于 PARPi 单药的作用，或者说在什么样的人群中能够提高维持治疗的疗效，这些研究也都是我们非常关注的。
李宁教授：维持治疗是我们晚期卵巢癌一个非常重要的治疗模式，在 PARPi 出现之前，维持治疗对于卵巢癌患者就没有什么太好的选择。
但是卵巢癌非常容易复发，70% 的患者会在 2～3 年内就出现复发，所以我们非常希望能有一种治疗方式来推迟复发，这种治疗方式就被我们称之为维持治疗。之前在维持治疗的药物上面有很多的探索，包括单药的紫杉醇等这种化疗药物作为维持治疗，还有贝伐单抗作为维持治疗。但是在临床应用上面都很少，化疗药物主要是因为它的毒性比较大，而且它的效果又不好，所以不支持化疗作为维持治疗。
贝伐单抗作为一线的维持治疗，其实也有两个大的研究， GOG0218 还有 ICON 7 研究都取得了阳性的结果。但是其对 PFS 的延长只有几个月，而且贝伐单抗在当时也是经济上花费比较大，所以在我们国家真正在临床上用于一线维持治疗的时候，贝伐单抗是非常少的。
自从 PARPi 出现以后，它不但能够把 PFS 明显的延长，而且现在随着我们国家政策的好转，一些 PARPi 陆续纳入医保，患者的负担也逐渐减小，而且在总体安全性上可以耐受的情况下，它就成为一种非常有用的维持治疗的手段，来推迟复发，延长患者的 PFS。在复发的情况下，作为维持治疗的方式，既有 PARPi，也可以考虑抗血管的药物，像刚才提到的贝伐单抗，还有阿帕替尼都可以有助于推迟复发，这是维持治疗目前在卵巢癌中的一个现状。