武汉大学人民医院：肾小管细胞来源的外泌体激活成纤维细胞促进肾纤维化

输尿管梗阻引起的肾积水与肾纤维化和进行性慢性肾病相关，外泌体在其中的作用此前知之甚少。近日，来自武汉大学人民医院程帆课题组的研究人员在Theranostics杂志上发表文章，发现肾小管上皮细胞的外泌体miR-21可能通过靶向miR-21/PTEN/Akt通路，激活输尿管梗阻肾脏中的成纤维细胞，从而加速肾纤维化的发展。

肾积水（Hydronephrosis）是一种临床常见的一种肾脏疾病，多因结石或肿瘤而导致输尿管梗阻所致。长期肾积水与肾纤维化和进行性慢性肾病 (CKD) 相关。肾积水引起的肾纤维化病理机制复杂，涉及众多细胞、分子和信号通路。肾小管上皮被认为是肾损伤的主要靶点和中心。输尿管梗阻导致肾盂压力增加和肾小管上皮细胞损伤，进而通过与间质细胞相互作用诱导炎症细胞浸润和成纤维细胞活化，触发一系列细胞反应。新出现的数据表明，细胞外囊泡，如外泌体和微囊泡，通过传递信息在细胞间通讯中发挥重要作用。

外泌体是直径为 30-150 nm 的细胞外囊泡，由脂质、蛋白质和核酸组成，包括 mRNA、miRNA 或长链无编码RNA。根据目前的研究，在生理和病理条件下，几乎所有细胞类型都可以产生外泌体。外泌体分泌涉及多泡体的运输，受Rab鸟苷三磷酸酶调节，包括 Rab27a 和 Rab27b。外泌体通过在细胞之间穿梭，可以传递遗传信息和信号，介导细胞间通讯，并在被受体细胞吸收后调节细胞行为。

MiRNA是小的非编码 RNA，在转录后的基因水平上发挥负调控作用，已被证明与肾积水引起的肾纤维化的发展有关。另一方面，外泌体也与肾积水、糖尿病或缺血再灌注损伤引起的肾纤维化密切相关。然而，此前的研究大多仅仅反映了外泌体的诊断和治疗价值。尽管最近的一些研究已经阐述了外泌体 miRNA 在肾纤维化进展中的生物学作用，但没有深入研究外泌体分泌或外泌体介导的上皮-成纤维细胞通讯的机制。

在这项研究中，研究人员展示了肾小管细胞衍生的外泌体与输尿管梗阻诱导的肾纤维化之间的关联。研究人员首先检测了单侧输尿管梗阻（UUO）小鼠肾脏和 TGF-β1 刺激的肾小管上皮细胞NRK-52E中外泌体的分泌。结果显示，肾纤维化增加与UUO造模天数的延长有关，UUO小鼠肾脏细胞和 TGF-β1 刺激的 NRK-52E 细胞的外泌体的分泌显著增加。随后研究人员将来自 NRK-52E 细胞的外泌体并与成纤维细胞 NRK-49F一起孵育，或将外泌体通过尾静脉注射到 UUO 小鼠中。结果显示，来自 TGF-β1 刺激的 NRK-52E 细胞的外泌体可以在体外和体内激活成纤维细胞并加重肾纤维化。

随后，研究人员构建了 Rab27a 基因敲除小鼠，通过 Rab27a 敲除或 GW4869 处理抑制外泌体分泌能够消除了成纤维细胞活化并改善了肾纤维化。高通量miRNA测序检测 TGFβ1-Exos的miRNA 谱，与Ctrl-Exos 相比，TGFβ1-Exos 中外泌体 miR-21显著增加，PTEN 是miR-21 的特定靶点。上皮细胞外泌体 miR-21 的促进或抑制相应地加速或消除了体外成纤维细胞的活化，miR-21缺失的外泌体通过PTEN/Akt途径减轻了UUO后的肾纤维化。

该研究结果证明了肾小管细胞衍生的外泌体miR-21在输尿管梗阻诱导的肾纤维化中的发病机制，并为开发CKD治疗方法提供了新途径。

参考文献：Exosomal miR-21 from tubular cells contributes to renal fibrosis byactivating fibroblasts via targeting PTEN in obstructed kidneys. Theranostics.2021 Aug 2;11(18):8660-8673.

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