首个免疫新药CTLA4抑制剂在华申报上市，联手PD1横扫七大癌种！
就在上周（12月26日），伊匹木单抗（ipilimumab，YERVOY）在中国的两个申请获药审中心承办，这意味着国内即将迎来与PD1不同的新型免疫药物，肿瘤患者会新增一把抗癌利刃。
这两项的上市适应症未公布，不过与它并排的还有PD1单抗O药（纳武利尤单抗，Nivolumab）的上市申请，可想而知，新适应症极有可能是O+Y的双免疫组合，甚是期待。
双免疫齐心协力，可最大化激活免疫细胞杀伤肿瘤
其实，最早针对免疫检查点的免疫药物是CTLA4单抗，并非PD1单抗。CTLA4单抗的作用机理与PD1类似，它作用于T细胞活化阶段中DC细胞参与的T细胞功能活化过程。在人体的负性调控系统，身体也存在一些免疫相关细胞来克制T细胞的过分活化，CTLA4-B7分子对就是其中的一个作用闸门。相应的，我们采用人工合成的CTLA4单抗打断CTLA4-B7有效连接，T细胞就能自由放飞了。最经典的药物便是伊匹木单抗。虽然CTLA4单药在杀伤肿瘤的能力依然有限，但是，为将不成，辅佐PD1还是可以的。当CTLA4与PD1相结合，从理论上，一个把T细胞活化，一个利用活化的T细胞去杀伤肿瘤，起到“松刹车、踩油门”作用，相辅相成，疗效也能成倍放大。特别是在这两年，双免疫的临床数据更是火爆，在肺癌、肝癌、肾癌等不断公布阳性结果，成功多次冲破了传统标准方案的地位。
双免疫组合威武四射，研究数据横跨七大肿瘤
纳武利尤单抗+伊匹木单抗在今年各大肿瘤会议上陆续公布了研究成果，最受瞩目的有以下四个。
1.CheckMate227：一线治疗NSCLC（非小细胞肺癌）优于化疗，获益无视PDL1表达/TMB高低
该研究对PD-L1阳性（≥1%）的人群进行了O药+低剂量伊匹及O药单药对比标准化疗的三组用药方案设计，设置为Part 1a组。而对于PD-L1阴性（＜1%），则设置了O药+低剂量伊匹双免疫联合治疗方案、化疗以及O药+化疗三种方案，没有单独的免疫用药，为Part 1b组。
结果显示，O药+伊匹的中位OS（总生存期）明显优于化疗，为17.1 vs 14.9个月（P=0.007，HR=0.79），降低了21%的死亡风险。双免疫的2年总生存率达到40%，优于化疗组的33%。
双免疫联合、O药单药及化疗的ORR（客观缓解率）为35.9%、27.5%和30.0%，更重要的是，有5.8%的患者使用双免疫后肿瘤完全消失了，达到了完全缓解（CR）！另外，双免疫联合治疗组的肿瘤缓解持续时间（DOR）是化疗的近4倍，中位DOR为23.2 vs 6.2个月（O药单药为15.5个月）。
PDL1＜1%人群中，O药+伊匹木单抗的中位OS也优于化疗，延长了5个月（17.2 vs 12.2个月，HR=0.62）。双免疫组有40%患者活过了两年，而化疗组只有23%。结果提示，无论PDL1阴性或阳性，双免疫的生存获益都优于化疗，为全方位的NSCLC患者一线治疗带来了“无须化疗”的疗效新突破。
双免疫的ORR比化疗提高了14.8%（37.9% vs 23.1%）。另外，双免疫组的中位DOR达到了18个月，领先了PD1+化疗（8.3个月）及化疗组（4.8个月）一倍以上。三组的2年DOR率为40% vs 16% vs 5%。
亚组分析显示，无论PDL1表达及TMB高低，双免疫的OS都优于化疗。
2.CheckMate040：二线治疗晚期肝癌，生存时间最长达22.8个月
该研究将索拉非尼经治的患者随机分为三组，[A] O药1 mg/kg +伊匹3 mg/kg Q3W或[B] O药3 mg/kg +伊匹1 mg/kg Q3W，每组O药240 mg Q2W，或[C] O药3 mg/kg Q2W +伊匹1mg/kg Q6W。、
所有治疗组患者中均观察到获益。A组患者的中位OS最长，达到22.8个月，30个月总生存率为44%。A组，B组和C组的DCR（疾病控制率）分别为54%，43%和49%。在全部队列患者中，5%获得完全缓解，26%获得部分缓解，ORR为31%，且无论PD-L1表达水平如何，均观察到客观缓解。中位DOR（缓解持续时间）分别为17.5、22.2及16.6个月。
3. CheckMate067：一线治疗晚期黑色素瘤五年生存率过半！
该双盲随机III期研究纳入了初治晚期黑色素瘤患者，对比O药+伊匹 vs 伊匹单药 vs O药单药的疗效。2015年5月发表于《新英格兰医学杂志》，共纳入945例患者。
PFS：总人群中，免疫双药联合组的中位PFS最长，达到11.5个月，另外两组的中位PFS分别为伊匹单抗组2.9个月，O药组6.9个月。
PDL1阳性患者中，免疫联合组的中位PFS达到了14个月，O药单药组同样达到了14个月，伊匹组为3.9个月。
PDL1阴性患者中，免疫联合组的中位PFS为免疫联合组5.3m；O药单药达到最长，为11.2m；伊匹为2.8m。
ORR：总人群中，免疫联合组的ORR最高（57.6%），另外两组为O药43.7%及伊匹19.0%。
最新的ESMO大会报道了该研究的5年长期生存率。结果显示：双免疫组高达52%！一半患者活过5年，非常喜人！
4.CheckMate224：一线治疗中高危肾癌延长OS及提高有效率
这项III期研究纳入了初治的晚期肾细胞癌患者，随机接受①伊匹单抗3mg/kg+O药1mg/kg（n=425例）治疗4个周期（3周/次），序贯O药单药3mg/kg（2周/次）治疗；②舒尼替尼50mg/天。主要研究终点为根据IMDC评价的中高危人群的OS、PFS及ORR。
OS：与舒尼替尼相比，伊匹+O药组的中位OS显著延长（无法评估vs 25.9m，HR：0.63，P＜0.001）。
ORR：伊匹+O药的ORR为41.6%，高于舒尼替尼的26.5%（P＜0.001）。
PFS：伊匹+O药的中位PFS延长了3.2个月（11.6m vs 8.4m），但未达到预设终点。
研究也分析了249例低危患者的疗效，但免疫联合组的OS并未显示出优势（HR：1.45）。基于此研究，FDA批准伊匹单抗联合O药一线治疗中高危晚期肾癌患者。
5.双免疫组合的其他成绩：小细胞肺癌后线，肾癌新辅助，结肠癌后线，胃食管癌后线
①后线治疗肠癌，ORR可达54.6%之高！
在Checkmate142的II期研究中，纳入了119例MSI-H/dMMR的晚期结直肠癌患者，接受伊匹单抗1mg/kg+O药3mg/kg治疗4个周期（3周/次），序贯O药单药3mg/kg。超过50%的患者既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康及VEGF抑制剂治疗；既往治疗线数为1,2, ≥3的患者分别占23%，36%及40%。
ORR：研究者评估的ORR为54.6%，包括3.4%的CR！DCR为85%。BICR评估ORR为49%，包括4%CR。BRAF突变的ORR及DCR分别为55%及79%。78%的患者出现了肿瘤负荷的减小。中位起效时间为2.8个月。
DOR：中位DOR未达到，有83%的患者反应持续时间超过了半年。
PFS：中位PFS未达到，9个月及12个月的PFS率为76%及71%。
OS：中位OS未达到，9个月及12个月的OS率为87%及85%。
基于此研究结果，FDA批准伊匹单抗与O药联合用于经氟尿嘧啶、奥沙利铂及伊立替康治疗进展后的年龄≥12岁MSI-H或dMMR转移性结直肠癌患者。
②后线治疗晚期胃食管癌，有效率最高可达24%！
Checkmate032纳入了160例化疗后复发的晚期胃癌、食管癌或胃食管结合部癌患者，分别接受O药1mg/kg+伊匹单抗3mg/kg，O药3mg/kg+伊匹单抗1mg/kg，或O药13mg/kg单药治疗。这些患者中，共有79%既往接受过≥2线治疗。
ORR：O药1+伊匹3组的ORR最高，为24%；O药单药次之，ORR为12%；O药3+伊匹1组ORR为8%。O药1+伊匹3组的DCR为41%，O药单药DCR为 32%；O药3+伊匹1组DCR为37%。
PFS：O药单药及O药1+伊匹3组的中位PFS均为1.4m，O药3+伊匹1组为1.6m。
OS：O药单药中位OS为6.2m，O药1+伊匹3组6.9m，O药3+伊匹1组为4.8m。
③治疗小细胞肺癌，疗效翻倍
O药+伊匹双免联合方案在广泛期小细胞肺癌（SCLC）上进行过临床研究，checkmate032纳入的是既往标准化疗失败的SCLC，比较的仍然是联合用药与单纯O药治疗的疗效。
结果显示， O药单药ORR为11%，O+伊匹联用ORR为23%，双免疫的疗效翻倍。按PDL1表达分层，未能看出疗效的差异。
同样，双免疫治疗的中位OS也优于O药单药，为7.8 vs 4.1个月。
④新辅助治疗肾癌，长期生存预后佳
今年ASCO会议报道了O+Y联合减瘤术在肾细胞癌尝试新的探索。在一项开放、随机研究中(NCT02210117)，入组了既往接受或未接受过免疫治疗和抗VEGF治疗的转移性肾细胞癌患者，其中一组患者接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗(1mg/kg，q3w，2个周期)，之后再行减瘤术或活检，然后接受纳武利尤单抗维持治疗2 年。
接受减瘤术的患者，有效率达69%，中位PFS为8.9月，1年总生存率为92%。