双免时代希望无限，CheckMate-227/-9LA亚裔患者数据公布，听陆舜教授全方位解读
今年ASCO年会上，大型III期临床研究 CheckMate-227和CheckMate-9LA分别公布了其三年随访数据和首次分析结果，两项研究以1/3患者活过三年和1年降低34%死亡风险%的研究结果震撼全场，再次证实双免疫联合治疗为患者带来持久获益。基于这两项研究，FDA正式批准O+Y和O+Y+两周期化疗用于一线EGFR/ALK阴性的成人转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，成为全球首个也是目前唯一获得FDA批准的双免疫治疗方案，正式拉开了肺癌双免治疗时代的序幕。
时隔4个月，在刚刚闭幕的2020欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，两项研究的亚裔患者数据正式发布。找药宝典特邀上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授全方位解读，共同见证NSCLC双免时代的到来。
O+Y独特机制 实现1+1＞2 的协同效果
2011年4月，CTLA-4单抗Ipilimumab（Y药）作为首个免疫检查点抑制剂获得FDA批准上市。2014年及2015年，Nivolumab（O药）相继获批黑色素瘤及肺癌适应证，成为全球首个获批的PD-1抑制剂。2018年，O药获批进入中国，开创了中国免疫治疗时代，改变了肺癌治疗的格局。
O药与Y药属免疫检查点抑制剂，分别作用于抗肿瘤免疫的不同阶段。CTLA-4抑制剂主要作用于T细胞激活早期，PD-1抑制剂则主要在T细胞的效应阶段起作用。O药帮助现有的T细胞发现肿瘤，而Y药则帮助激活和增殖T细胞，其激活的T细胞可以变成记忆T细胞，从而有望实现长期的免疫反应。在多项临床试验中发现，“O+Y”的免疫组合疗法实现了“1+1＞2”的协同作用，有效增强了对于癌细胞的“杀伤力”[1-4]。而理论进入临床，O+Y方案也让我们看到真正的“双免”实力。
53%亚裔患者生存超3年，O+Y双免方案为亚裔肺癌患者铺就长生存之路
CheckMate-227是NSCLC患者中随访时间最长的III期免疫联合一线治疗研究，入组了EGFR/ALK阴性的晚期初治非小细胞肺癌患者，并根据PD-L1表达（≥1%或＜1%）分为两组，主要探索O+Y双免方案与标准化疗的在晚期肺癌一线的临床疗效比较。继ASCO整体人群数据公布后，此次ESMO公布的亚裔患者数据同样非常出色。
“作为全球首个双免方案（O+Y），CheckMate-227 和CheckMate-9LA研究实现了晚期驱动基因阴性的非小细胞肺癌全人群的明确生存获益，让我们真正看到“去化疗”时代的到来。此次亚裔人群的数据与全球整体人群一致，部分更优。”
—— 陆舜教授
（1）过半患者生存超3年, 双免方案mOS相比化疗延长一年多
在PD-L1≥1%患者中，全球人群和亚裔人群均能持续从O+Y双免疫治疗中得到OS获益，在亚裔人群数据中，双免疫组1年、2年、3年OS率分别为79%、56%和53%，过半患者接受双免疫治疗生存超过了3年，而化疗组这一比例仅为37%。双免中位OS仍然未达到，化疗组中位OS为24.8个月（HR=0.72，95% CI 0.47-1.11），即与单纯化疗相比，双免降低了亚裔患者28%的死亡风险。相比在全球数据中，双免疫组63%、40%和33%的1年、2年、3年OS率，及17.1 vs 14.9月的OS（HR=0.79，95%CI 0.67-0.93）。可以说，双免疫治疗在亚裔患者中的数据毫不逊色。
在ITT人群中（PD-L1≥1%和PD-L1<1%），获益仍显著，亚裔双免疫组1年、2年、3年OS率分别为76%、53%和51%，双免对比化疗中位OS为36.2个月vs 22.9个月（HR=0.66，95%CI 0.48-0.92），与单纯化疗相比，双免降低了亚裔患者34%的死亡风险。而全球双免疫组1年、2年、3年OS率分别为62%、40%和34%，双免对比化疗中位OS为17.1个月vs 13.9个月（HR=0.73，95%CI 0.64-0.84）。证实了亚裔患者与全球的整体人群获益旗鼓相当。
（2）双免疫在亚裔患者创造近2.5年的DOR，获益患者疗效持久
此次亚裔患者3年随访结果显示，PD-L1≥1%患者中，双免组和化疗组中位DoR分别为29个月vs 6.9个月，双免疫组的缓解持续时间接近2.5年，体现了双免获益具有长拖尾效应，这提示患者一旦治疗有效，疗效持久，而这种长期的疗效获益最终也转化为了患者的生存获益。相较于全球23.2个月的DOR，亚裔患者数据数值上更优。
（3）疾病进展风险降低35% ，ORR 56%， 亚裔患者疗效确定
亚裔患者3年随访结果显示，在PD-L1 ≥ 1%的人群中，双免组、化疗组中位PFS分别为11.0个月vs 6.7个月（HR=0.65，95%CI 0.45-0.96），相对于单纯化疗组，双免组降低了35%的疾病进展风险。近期疗效上，双免组ORR为56%，显著高于化疗组的37%，亚裔患者疗效进一步确定。
（4）全球/亚裔双验证，双免方案安全性高
安全性问题一直是患者比较关心的问题，陆舜教授谈道，双免联合方案在经历一系列的用药摸索后，在伊匹木单抗使用的剂量和周期上都做了相应的调整，毒性明显降低。CheckMate-227研究中的安全系数要明显优于化免联合，并优于化疗本身。此次亚裔患者安全性分析再次确证，亚裔患者与全球安全性数据基本一致，未发现新的安全信号。
此次Checkmate-227研究的亚裔人群疗效分析显示，O+Y双免方案数值上提升亚裔肺癌患者的3年生存率及疗效持续时间，生存曲线更早进入平台期，彰显了双免方案长生存优势，敲响了无化疗时代的大门。
精益求精，双免+两周期化疗疗效确证
作为CheckMate-9LA研究中国亚组的负责人，陆舜教授指出，在既往的肺癌免疫治疗研究中，存在一个共同的问题——短期获益不显著。由于免疫药物起效慢，很多患者在应用免疫药物早期疗效不明显，导致了虽然免疫治疗的长期获益优于化疗，但早期生存曲线与化疗纠葛甚至低于化疗。因此在双免的基础上增加短期强化治疗，可以弥补免疫治疗早期获益不高的短板，实现治疗方案的优化。最终，临床结果也证实，这种设计方案会为患者带来更高的短期疗效和更长远的临床获益。
III期临床研究CheckMate-9LA纳入了EGFR/ALK突变阴性的晚期初治NSCLC患者，研究组的治疗方案为NIVO（360 mg Q3W）+ IPI（1 mg/kg Q6W）+化疗（2周期），化疗药物的具体种类按照患者的组织学类型选择，对照组采取常规4周期的化疗方案，主要研究终点为OS，次要研究终点包括PFS、ORR和PD-L1表达分层下的疗效。
今年ASCO整体人群的全球数据十分亮眼，结果可谓众望所归。而此次更新的亚裔数据，同样展示了与全球数据一致的获益，甚至部分更优。
（1）创历史新高，93%亚裔患者活过一年，死亡风险降低67%
此次亚裔人群数据显示，联合组和化疗组的中位OS为NR vs 13.3个月，随访21个月依然未达到中位OS，但可以看到更为显著的获益趋势，HR 0.33意味着双免降低死亡风险67%。尽管样本量有限，但半年OS率100%，一年OS率93%，依然创下了晚期NSCLC一年生存率新高。
对此，陆舜教授表示：93%的1年生存率是我迄今看到的最漂亮的数据，这意味着治疗1年后，100个人当中有93个人还是存活的，相比原来化疗时代的60%，提升非常明显，当然现在数据还在随访过程当中，长期的总生存数据还没出来，但9LA研究在所有的指标当中都要优于化疗，这是很了不起的。也因此，目前 CheckMate-9LA研究已经获得了全球美国和欧盟的双重认可。
（2）相比化疗，亚裔人群双免方案1年PFS率翻3倍，ORR是化疗的近3倍
在全球数据上，免疫联合组展现了显著性的PFS获益，两组中位PFS分别为6.7个月 vs 5.0个月（HR= 0.68），1年PFS率几乎翻倍（33% vs 18%）。数据让人惊艳，但本次更新的亚裔数据更进一步，亚裔患者联合组和化疗组中位PFS分别为8.4个月vs5.4个月（HR= 0.47），疾病进展风险降低53%，1年PFS率几乎翻三倍（35% vs 12%）。
超过一半的亚裔患者可以获得CR/PR疗效，客观缓解率为57%，是化疗23%的近3倍，疾病控制率为89%。
（3）提疗效不增毒副，独具匠心的短周期化疗成为点睛之笔
无论是全球数据还是亚裔亚组数据，2周期的短期化疗增强了整体治疗效果，但没有显著增加副作用，安全性一致，相较于单纯化疗更安全。
O+Y双免方案全球袭来，期待中国早日获批
此次CheckMate-227和CheckMate-9LA亚裔人群的数据分析，再次证明了O+Y双免方案、O+Y双免方案+2周期短疗程化疗方案与传统化疗相比在全球不同人种中获益的一致性和较高的安全性。治疗革新，引领晚期肺癌治疗开启无化疗/少化疗时代。目前，O+Y双免方案分别获得了美国和欧盟的认可，有望在全球范围内得到更广泛的应用。关于中国人群的桥接试验正在开展中，期待双免疫在中国早期获批，为国内肺癌患者带来更高效的无化疗/少化疗方案。
参考文献：
1. Wei SC, et al. Cancer Discov 2018;8:1069–1086.
2. Das R, et al. J Immunol 2015;194:950–959.
3. Wang C,et al.Cancer Immunol Res 2014;2:846-856.
4.Brahmer JR, et al. J Clin Oncol 2010;28:3167–3175.
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