突击KRAS！2019年喜迎六大药物攻克难治靶点KRAS！
KRAS突变可见于多个实体瘤，在胰腺癌占了90%、肺癌占了10-15%（主要为非小细胞肺癌）、结直肠癌占了30%-40%。一直以来，KRAS药物的研发屡屡遭挫，但随着今天ASCO上AMG510打响第一炮，多种新药随后而来，KRAS已经不再是个不可成药的靶点。近期也公布了一项国内NSCLC（非小细胞肺癌）患者的KRAS基因谱，小编借此机会给大家介绍该靶点的六大治疗方案。
在1126例NSCLC患者中，KRAS的发生率为7.46%。图A为KRAS共突变的比例，图B为KRAS突变的亚型构成（KP为KRAS和TP53阳性、KL为KRAS和LKB1阳性、KPL为KRAS与TP53 LKB1阳性，KK为KRAS和KEAP1阳性，KC为KRAS和CDKN2A阳性），图C为KRAS亚型与共突变的情况。
一、AMG510首造奇迹，单药有效率可达54%！联合PD1和SHP2抑制剂续写传奇之路！
今年ASCO、WCLC和ESMO三大肿瘤会议上，安进公司公布了KRAS靶药AMG510正在进行的1期研究新数据，这也是这几十年来首次为KRAS突变患者带来疗效突破的药物。该研究评估了AMG 510在先前治疗过的KRAS G12C突变的实体瘤患者（包括结直肠癌，阑尾癌和NSCLC患者）中的安全性和疗效 。
NSCLC患者的总ORR（客观缓解率）为48%，DCR（疾病控制率）为96%。在13名接受剂量为960 mg AMG 510的NSCLC患者中，ORR为54%，DCR为100%。在结直肠癌患者的DCR达到79%。
单药取得成功后，AMG510继续前行，往联合治疗方向开展临床试验。这里介绍两种联合方案。
▶▶ ①与SHP2靶药联合，猛抑制KRAS通路
SHP2在机体的各个细胞中广泛表达，参与细胞增殖、分化、迁移、活化等生命活动。SHP2介导的RAS-MAPK信号激活及其对JAK-STAT信号的负调控作用使得它成为致癌或抑癌信号同路的重要参与者。前期研究显示，SHP2抑制剂对KRAS肿瘤如胰腺导管腺癌和NSCLC有显著疗效，目前多种SHP2抑制剂也开展了相应临床研究。
细胞学研究显示，AMG510与SHP2抑制剂联合治疗KRAS G12C肿瘤中，协同作用确实优于其他组合（如下图）。因此，Revolution Medicines的RMC-4630与AMG 510的双靶探索在近期也已经达成合作。
▶▶ ②与PD1单抗联合，相辅相成
实验发现，AMG 510完全消除动物体内肿瘤的疗效依赖于动物体内T细胞的存在，这意味着可进一步提高T细胞抗肿瘤活性的抗PD-1疗法可能与AMG 510产生协同效应。在一项AMG510与PD1抑制剂的KRAS突变小鼠试验中，510单药只有一只（1/10）小鼠出现肿瘤完全消失，PD1单药也是1/10的肿瘤消失比例，而双药可以引起10只中有9只小鼠都达到肿瘤完全消失，并且持续了112天以上。
研究发现，AMG 510能够激发肿瘤微环境中的促炎症反应。它还可能提高T细胞的活化，和对肿瘤抗原的识别，从而促进长期抗肿瘤T细胞反应的产生。PD1与510同用有抗癌机制互补，安进公司也将会启动AMG510联合PD1的临床试验，拭目以待。
二、MRTX849后线治疗KRAS，控制率100%
Mirati公司在第31届国际分子靶标与癌症治疗会议（AACR-NCI-EORTC）上公布了MRTX849（KRAS G12C不可逆抑制剂）一期临床研究初步结果。一期临床研究纳入了17例既往接受过全身治疗的KRAS G12C突变晚期实体瘤患者，12例患者可供评估（6例NSCLC，4例结直肠癌，2例阑尾癌）。
在NSCLC患者中，ORR为50%，DCR为100%，治疗持续时间6.7-38.6周，其中5例仍在组内。结直肠癌患者中，ORR为25%，DCR为75%，治疗持续时间9.9-30.1周，其中2例仍在组内。2例阑尾癌患者都达到了SD，治疗持续时间10.7-20.7周，2例仍在组内。
三、PD1/PDL1治疗KRAS突变有奇效
靶向无药上市，KRAS突变还可选用免疫治疗。一项汇总分析纳入了9项（1716例患者）PD1/PDL1治疗NSCLC的研究，分析了KRAS阳性对比阴性患者的疗效。结果显示，与KRAS阴性比较，KRAS阳性组的有效率更高（OR=1.51，P=0.002），6个月PFS率也更高。另外，相比于化疗，PD1/PDL1只在KRAS阳性患者中有生存获益（HR=0.64，P=0.03），在KRAS阴性患者中并无OS获益（HR=0.88，P=0.30）。
这里再展示一个案例。一77岁女性患者，2012年9月确诊为晚期肺腺癌，组织检测发现KRAS突变（2号外显子pG12C）及TP53阳性。患者接受了放疗及化疗（培美曲赛+顺铂）后达到PR，随后进展时又使用了多西他赛、FAK抑制剂、吉西他滨、培美曲赛及放疗。2015年1月，胸部及纵膈淋巴结进展，遂用PD1单抗O药（3mg/kg）治疗。第一次用药1个月后，病情反转，患者身体情况改善、体重增加，随后CT显示肺部及食管旁淋巴结缩小，患者目前还在O药维持，情况良好。
四、FAK抑制剂Defactinib治疗重度经治NSCLC
RHOA-FAK轴心是RAS信号转导路径中关键性的下游调节子，体内外实验证实FAK抑制剂可阻止KRAS驱动基因癌细胞的生长。Defactinib是一个选择性的ATP竞争型小分子FAK和Pyk2抑制剂。在既往的1期研究中，安全性良好。这次LungCancer杂志公布的是2期多队列研究，纳入55例既往治疗失败的KRAS突变NSCLC患者，使用Defactinib（400mg一天两次）治疗，分为队列A（CDKN2A阴性，TP53阴性）、队列B（CDKN2A阳性，TP53阴性）、队列C（CDKN2A阴性，TP53阳性）、队列D（CDKN2A和TP53都阳性）和队列E（CDKN2A未确定）。
结果显示，主要研究终点12周的PFS率为31%，各队列之间无统计学差异。1例患者达到了PR，8例（33%）患者达到了疾病稳定SD。队列A的中位PFS为41天，队列BCD的总体PFS为47天。目前研究者打算开展联合治疗的进一步研究，可以期待一下。
五、SOS1抑制剂治疗KRAS试验开展，中国将同步参与！
在第31届AACR-NCI-EORTC大会上，勃林格殷格翰公司展示了BI 1701963的临床前积极数据，并宣布推进这款在研药物进入临床开发阶段，单药或与MEK抑制剂trametinib联用，治疗不同类型的晚期实体瘤。勃林格BI 1701963是一款口服的特异性SOS1抑制剂，它通过与SOS1蛋白的结合来抑制KRAS的活性。临床前数据表明，pan-KRAS抑制剂可以抑制KRAS G12和KRAS G13突变体的活性，从而达到减缓肿瘤生长的目的。另外，BI 1701963与MEK抑制剂联用，表现出对KRAS信号传导的显著影响，并通过互补作用机制提高了抗肿瘤活性。
令人更为欣喜的是，中国将参与BI 1701963的全球早期同步开发。勃林格殷格翰已启动China Key项目，将中国全面纳入到各治疗领域的全球早期临床开发项目 （I期试验和II期试验）当中。
六、MEK抑制剂±化疗，后线有一定的疗效
①单药曲美替尼（MEK抑制剂）治疗KRAS突变NSCLC的疗效与多西他赛化疗相当（ORR12% vs 12%，PFS 11.7m vs 11.4m，OS无差异）。
②今年ASCO摘要中公布了多西他赛联合曲美替尼（MEK抑制剂）治疗KRAS突变NSCLC的结果（摘要号9021）。共分析了54例患者，其中70%既往接受过2线治疗。总ORR为33%，中位PFS为4.1个月，中位OS为11.1个月。亚组分析，非G12C突变患者的整体疗效比G12C较好，包括ORR（37% vs 26%）、PFS（4.1m vs 3.3m）及OS（16.3m vs 8.8m）。
③司美替尼联合多西他赛的ORR优于多西他赛单药（37% vs 0%），中位PFS也比化疗延长了一倍以上（5.3m vs 2.1m），OS为9.4m vs 5.2m（P=0.21，无统计学差异）。
除了以上几种方案，还有众多的KRAS新药（如下图），以及SHP2抑制剂（如JAB3312）处于研发阶段。随着医学发展，KRAS这个老敌人终于有望被拿下。
参考文献：
参考文献：
1. Dongjing Cai et al. The prevalence and prognostic value of KRAS co‐mutationsubtypes in Chinese advanced non‐small cell lung cancer patients.2019
2. David E. Gerber et al. Phase 2 Study of the Focal Adhesion Kinase Inhibitor Defactinib(VS-6063) in Previously Treated Advanced KRAS Mutant Non-small CellLung Cancer.2019
3. Chengming Liu et al. The superior efficacy of anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy in KRAS-mutant nonsmall cell lung cancer that correlates with an inflammatory phenotype and increasedimmunogenicity.2019
4.Jude Canon et al. The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature（2019）.
5.James G. Christensen et al. The KRASG12C Inhibitor, MRTX849, Provides Insight Toward Therapeutic Susceptibility of KRAS Mutant Cancers in Mouse Models and Patients. Cancer Discovery(2019)
6.2019 ESMO
7.2019 ASCO