全球肺癌靶向药新一轮爆发！五大靶点，十大高效药崛起！

前 言

近期，肺癌靶向治疗进展非常迅速，无论是国内或国外，有不少高效的靶向药接连提交上市申请，并且有些药也以光速获批上市。随着新药猛进，肺癌靶向治疗又迎来了新一波的巅峰，药物靶点涵盖EGFR,ALK,MET,KRAS,RET，一起来看看这些新型药物。

一、EGFR

1、TAK-788：治疗EGFR20ins获得突破性药物资格！

EGFR20ins用现有的靶向药治疗效果并不理想，所幸新药研发迅速。2020年04月27日，武田制药公司宣布，美国FDA已授予其在研EGFR/HER2抑制剂TAK-788（Mobocertinib）突破性疗法认定，用于治疗接受含铂化疗期间或之后病情进展的EGFR20插入突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

在剂量探索研究中，TAK-788治疗EGFR/HER2 20ins及EGFR罕见突变NSCLC总人群的ORR（客观缓解率）为34.78%。无论既往是否接受过TKI或免疫治疗，TAK-788都可以展现出疗效。最终确定的2期标准剂量（同时也是最大耐受剂量）为160mg每天一次，口服。

在队列扩展研究中，28例可供评估的EGFR 20外显子插入突变经治NSCLC患者，ORR为43%，中位PFS（无进展生存期）为7.3月。在不同EGFR20ins亚组突变患者中，都可以观察到疗效。

2、阿美替尼：首个上市的国产第三代EGFR-TKI

2020年3月18日，江苏豪森药业集团研发的三代EGFR靶向药阿美替尼获得国家药监局批准上市，用于既往EGFR-TKI治疗进展且T790M阳性的晚期NSCLC患者的治疗。该适应症获批是基于APOLLO II期研究。给今年AACR大会更新的最新数据，该研究共分析了244例患者，其中23例患者评估了脑转移疗效。

结果显示，总人群的ORR为68.9%，DCR为93.4%，中位PFS为12.3个月，中位DOR为12.4个月。脑转移疗效评估，ORR为60.9%，DCR为91.3%，中位PFS为10.8个月，中位DOR为11.3个月。从瀑布图来看，总人群及脑转移亚群的疗效相似。

3.JNJ-372：治疗20ins获得FDA授予突破性疗法

2020年3月11日，美国强生公司官网公布，其在研药物JNJ-6372获得FDA授予突破性疗法认定，用于治疗携带20外显子插入突变（20ins）的EGFR阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，这些患者既往接受过铂类化疗且进展。这是基于、第一阶段试验(NCT02609776)的结果的支持。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治疗。

结果亮眼，在后线治疗中，ORR达到了30%之高，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变，MET扩增，既往对奥希替尼耐药。

另外，JNJ-372对EGFR20 ins还有起效。20ins亚组分析中，DCR居然达到100%！ORR为30%（其中2例是波奇替尼耐药的患者）。如此漂亮的数据给难治的20ins患者带来新希望。

二、MET

1、Capmatinib：FDA获批的首个MET抑制剂

Capmatinib为诺华研发的MET高选择性抑制剂。2020年5月6日，FDA加速批准Capmatinib用于治疗MET14外显子突变的非小细胞肺癌（NSCLC），比PDUFA日期提前了3个月。Capmatinib成为首个获得FDA批准的MET抑制剂。在GEOMETRY II期研究中，纳入了MET 14 跳跃突变或MET扩增的晚期NSCLC患者，接受Capmatinib进行治疗。队列4（经治的患者，2/3线）研究结果显示，BIRC评估的ORR为40.6%，DCR为78.3%，中位DOR为9.72个月；研究者评估的ORR为42%，DCR为76.8%。

对于初治的患者（队列5b），BIRC评估的ORR为67.9%，DCR为96.4%，中位DOR为11.14个月；研究者评估的ORR为60.7%，DCR为96.4%。

对于13例出现脑转移的MET 14突变患者，颅内ORR达到了54%（BIRC评估，7/13），其中4例所有脑转移灶都完全缓解，达到CR。

2.Tepotinib：日本上市，全球首款MET抑制剂

2020年3月25日，日本厚生劳动省（MHLW）已批准tepotinib用于治疗携带MET14号外显子（MET ex14）跳跃突变的晚期NSCLC患者。FDA也已经授予tepotinib突破性疗法认定。该批准是基于ASCO 2019会议上公布的正在进行的VISION II期试验初步数据。

研究中患者分别纳入2个队列：MET 外显子14跳过突变的患者和 MET 扩增。在MET 外显子14跳跃突变队列中，有73名患者的疗效可评估，经液体活检发现的患者，总ORR为50％，DCR为66.7％，中位DOR为12.4个月；经组织活检中发现的患者，总ORR为45.1％，DCR为72.5％，DOR中位数为15.7个月。

进一步分析了不同治疗线数的肿瘤缓解情况，可以看出，无论是一线治疗还是二线或三线治疗，ORR都可以达到40%-50%左右。缓解率并没有随着治疗线数的增加而降低，并且对于二线及以上治疗的患者，ORR均可以达到45%以上，中位DOR则为一年以上甚至更长。

经液体活检鉴定为肿瘤的患者中，中位PFS为9.5个月，而经组织活检鉴定为肿瘤的患者为10.8个月。两组的中位DOR为14.3个月。

三、ALK

1.劳拉替尼：三代ALK抑制剂在香港上市

2020年2月，辉瑞公司开发的三代ALK抑制剂劳拉替尼，在香港获批用于治疗克唑替尼治疗进展后或至少一种ALK抑制剂治疗进展后；或阿来替尼瑞替尼作为首个ALK抑制剂治疗进展后的ALK阳性晚期NSCLC患者。劳拉替尼获批是基于一项I/II期临床试验（B7461001）结果。在ALK队列共分析了215例患者，最新数据显示劳拉替尼治疗的总人群ORR达到48%。

2018年ASCO报道的亚组分析显示：

（1）对于初治的ALK阳性NSCLC患者，ORR达到90%，DCR达到97%；

（2）既往使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者，ORR高达69%；

（3） 对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者，劳拉替尼作为三线甚至五线药物使用，ORR依然达到39%。

总之，无论之前使用过几种TKI靶药或化疗，劳拉替尼作为保底治疗的疗效都非常不错。

不仅如此，劳拉替尼治疗脑转移的颅内ORR高达60%，中位DOR（缓解持续时间）为19.5个月，为ALK患者带来强力且持久入脑的药物。

2.布加替尼：在欧盟获批一线，FDA也在审批该适应症

4月6日，武田宣布欧盟委员会批准二代ALK-TKI布加替尼（brigatinib）新适应症，用于一线治疗ALK+NSCLC患者。2月25日，该适应症也获得了FDA受理，并授予其优先评审资格。

布加替尼的一线适应症申请是基于ALTA-1L研究结果。该III期随机多中心试验纳入了275例既往未接受过靶向治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者，接受布加替尼或一代ALK-TKI（靶向药）克唑替尼治疗。去年ESMO ASIA大会更新了研究结果。布加替尼组的BIRC（独立评审中心评估）中位PFS达到24个月，碾压克唑替尼的11个月，翻了超过一倍！研究者评估的PFS，布加替尼达到了29.4个月，而克唑替尼只有9.2个月。

重要的是，布加替尼入脑效果惊人。对于脑转移患者，布加替尼组的BIRC中位PFS达到了24个月，而克唑替尼只有5.6个月。布加替尼的控脑能力明显优于克唑。

四、KRAS

1.AMG510：突破KRAS困境，获得孤儿药资格

作为成功改写历史的首款KRAS抑制剂，安进公司的AMG510获得了FDA授予的治疗KRASG12C突变阳性NSCLC和结直肠癌的孤儿药资格。今年ASCO、WCLC和ESMO三大肿瘤会议上，安进公司公布了KRAS靶药AMG510正在进行的1期研究新数据。该研究评估了AMG 510在先前治疗过的KRAS G12C突变的实体瘤患者（包括结直肠癌，阑尾癌和NSCLC患者）中的安全性和疗效。

NSCLC患者的总ORR为48%，DCR为96%。在13名接受剂量为960 mg AMG 510的NSCLC患者中，ORR为54%，DCR为100%。

五、RET

1.BLU-667：首个国产RET抑制剂即将在国内上市，有效率可高达71%

Pralsetinib（BLU-667）是一种口服、强效且对RET融合和突变（含耐药突变）具有高选择性的RET抑制剂。近日，基石药业也宣布了该药的I/II期试验已完成中国最后一例的NSCLC患者入组，计划在2020年下半年在国内递交新药上市申请。目前，BLU-667已经向FDA提交新药上市申请。

在2019ASCO公布的I/II期试验数据中，有48例可评估疗效的RET融合NSCLC患者（初治或经治）接受BLU-667治疗。总ORR为58%，DCR达到96%。既往做过铂类化疗患者（n=35）的ORR为60%，DCR为100%。另外，初治患者的ORR为71%（5/7）。中位DOR未达到，PFS和OS未达到，还有82%患者在用BLU-667治疗。脑转移疗效方面，颅内ORR为78%（7/9），高效入脑。

2.LOXO-292：RET靶向新星，颅内有效率高达91%！

2020年1月30日，礼来公司宣布其RET抑制剂selpercatinib（LOXO-292）已获得美国FDA授予的优先审评资格，有望加速获批治疗携带RET融合阳性NSCLC晚期患者。

LOXO-292作为RET靶向药，近期开展了全球首个RET选择性抑制剂的III期研究。在前期LIBRETTO-001这项1/2期研究中，纳入了RET融合的晚期NSCLC患者，使用LOXO292（Selpercatinib）进行治疗。结果显示，总人群的ORR达到68%，DCR为94%。对于脑转移患者，ORR为91%，DCR为100%！可见，LOXO292不仅高效，入脑能力还非常强。中位DOR为20.3个月，中位PFS为18.4个月。疗效非常持久。

将LOXO292与国产RET抑制剂BLU667（pralsetinib）进行对比，两者疗效都相当不错。

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