专家推荐十二大方案：治疗肝癌合并门静脉癌栓塞

谈及肝细胞癌（简称肝癌），眉头一皱，虽然目前很多靶向和免疫药物已经陆陆续续被批准用于治疗晚期肝癌，，但肝癌治疗的总体预后仍不理想。且有44%~62.2%的晚期肝癌患者发生门静脉癌栓( portal vein tumor thrombus，PVTT)，一旦出现PVTT，患者病情发展迅速，短时间内即可发生肝内外转移、门静脉高压、黄疸、腹水，中位生存时间仅为2.7个月。所以如何治疗肝癌合并门静脉栓塞的患者成为肝癌治疗的重中之重。

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门静脉癌栓简介

由于肝癌的生物学特性和肝脏解剖学特点，肝癌细胞易侵犯肝内的脉管系统尤其是门静脉系统，形成门静脉癌栓（PVTT）。门静脉癌栓是中晚期肝癌的常见并发症之一，是肝癌中有一种特殊类型，但PVTT发生在肝癌的各个阶段，即使是早期的肝癌，肿瘤生长到一定的程度也很容易侵犯门静脉而导致门静脉癌栓的形成，是影响肝癌患者预后的一个重要因素，目前关于PVTT形成机制尚不清楚。

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为何很多肝癌临床试验将这部分人群排除在外？

肝癌病人一旦出现PVTT，病情发展迅速，短时间内即可发生肝内外转移、门静脉高压、黄疸、腹腔积液，平均中位生存时间仅为2.7个月。所以很多临床试验将这部分患者排除在外。

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门静脉癌栓诊治标准

PVTT是肝癌发生发展过程中的表现之一，对PVTT的诊断必须结合肝癌的诊断，若肝癌诊断明确，又有PVTT的征象（各期门静脉内出现实性占位性病变，动脉期部分可见强化，门静脉期充盈缺损），则肝癌合并PVTT的诊断成立。临床上，PVTT须与门静脉血栓相鉴别，后者多继发于严重肝硬化或近期有脾脏切除和涉及门静脉系统的手术史，动脉期无强化，部分抗凝治疗后可消退或好转。

表1 证据等级

表2 推荐意见级别

目前，国际上对于肝癌合并PVTT的诊治标准仍未达成共识，欧美肝癌指南以巴塞罗那肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer Staging，BCLC）为标准，将肝癌合并PVTT归入进展期（BCLC C期）。2016年5月，全国肝癌合并癌栓诊治研究协作组基于当时的循证医学证据推出了《肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识（2016年版）》，在临床上得到了广泛的应用和认可。随着肝癌合并PVTT诊治的循证医学证据逐渐增多，特别是新型靶向药物的问世使PVTT的治疗得到进一步改善。为了适应肝癌合并PVTT临床诊疗的发展变化，中国医师协会肝癌专业委员会于2018年9月启动了《肝癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识（2016年版）》的修订工作，旨在为我国肝癌合并PVTT病人的规范化诊疗提供最新的指导性建议。

目前国内针对PVTT的分型标准推荐的是程式分型。依据PVTT侵犯门静脉范围分为：

• Ⅰ型，癌栓侵犯肝叶或肝段的门静脉分支；

• Ⅱ型，癌栓侵犯至门静脉左支或右支；

• Ⅲ型，癌栓侵犯至门静脉主干；

• Ⅳ型，癌栓侵犯至肠系膜上静脉；术后病理学诊断微血管癌栓为I0型。

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PVTT的诊断流程

肝癌合并PVTT的诊治必须通过多学科治疗协作组（multidisciplinary team，MDT）制订诊疗方案，如上图所示。

首先，评估肝癌合并PVTT病人肝功能状态，肝功能Child-Pugh A级病人可根据肿瘤是否可切除、PVTT类型及有无远处转移等选择相应的综合治疗。原发灶可切除的PVTT Ⅰ或Ⅱ型病人首选手术治疗，PVTT Ⅲ型病人可根据癌栓情况选择手术、TACE或放疗降期后再手术切除；肝癌原发灶不能切除且PVTT Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型病人首选放疗+TACE，PVTT 为Ⅳ型根据实际情况行放射治疗和系统药物治疗；

肝功能Child-Pugh B级病人首先给予改善肝功能治疗，肝功能转为Child-Pugh A级者则可行相应治疗，肝功能仍为Child-Pugh B级者则不建议手术或TACE治疗；肝功能Child-Pugh C级肝癌合并PVTT病人仅行中医中药及对症支持治疗；合并远处转移，肝功能Child-Pugh A级和一般情况较好的B级PVTT病人可考虑行系统化疗或加区域性治疗；索拉非尼、仑伐替尼适用于肝功能Child-Pugh A级和B级的各种类型PVTT病人，瑞戈非尼适用于索拉非尼耐药的PVTT病人的二线治疗。

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肝癌合并PVTT的首次治疗十二大推荐方法

治疗原则：肝癌合并PVTT的治疗应以肝功能基础为前提，根据肿瘤情况和PVTT分型，首次治疗尽量选择能最大可能去除或控制肝癌原发病灶及PVTT的方法，强调通过联合多学科的综合治疗手段，延长生存期和改善生活质量。

1.手术治疗

推荐1：肝功能Child-Pugh A级、原发病灶可切除、PVTT Ⅰ/Ⅱ型、ECOG PS 0~1分的病人首选手术切除（Ⅱb，A）；原发病灶可切除、PVTT Ⅲ型病人可根据情况选择手术、TACE或放疗降期后行手术切除（Ⅱa，B）。

推荐2：合并 PVTT病人建议术后行辅助性TACE（Ⅰb，A）。

2. 非手术治疗

（1）肝动脉灌注化疗（HAIC）或栓塞化疗（TACE）

推荐3：原发灶不能切除、PVTT Ⅰ/Ⅱ型、肝功能为Child-Pugh A级的病人可行HAIC 治疗（Ⅰb，B）或TACE治疗（Ⅱb，B），建议同时联合放疗（Ⅱb，A）。

推荐4：肝功能为Child-Pugh B级或PVTT Ⅲ/ Ⅳ型的病人慎用TACE治疗（Ⅱb，C）。

HAIC是指插管至肝动脉进行灌注化疗，化疗药物包括铂类（Cisplatin/Oxaliplatin）和氟尿嘧啶（5-FU）等，化疗间隔周期通常为3~4周。TACE是治疗不可切除肝癌合并PVTT的常用方法，国内常用栓塞剂为碘油或明胶海绵，文献显示使用栓塞剂（TACE）的疗效优于仅行TAI或内科治疗，栓塞剂直径越小对PVTT患者效果越好、不良反应越小，术中超选可提高疗效并减少正常肝脏损伤。近年来，载药微球栓塞治疗肝癌伴PVTT在临床逐步开展，但是其疗效尚需进一步验证。

（2）放射治疗

推荐5：原发灶不能切除、PVTT Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ型、肝功能为Child-Pugh A级或B级的病人可行放射治疗（Ⅱb，B）。

放疗技术和剂量：靶区包括原发灶和PVTT;三维适形放疗（3DCRT)/调强放疗（IMRT) 95%计划靶区40~60 Gy，每次2~3 Gy;立体定向放疗（SBRT) 36~40 Gy/5~6 Gy（Ⅱb，A）。

推荐6：肝功能为Child-Pugh A级，PVTT Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型建议放疗联合TACE（Ⅰb，A），放疗靶区可包括原发灶和PVTT或仅PVTT。

随着放疗技术的进步，三维适形放疗（3DCRT)、调强放疗（IMRT）和立体定向放疗（SBRT）的发展可以使靶区剂量提高的同时，最大限度的保护正常组织，可适用于肝癌合并所有类型PVTT患者。

推荐7：原发灶不能切除、PVTT Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ型、肝功能为Child-Pugh A级的病人可行TARE（Ⅱb，B）或门静脉I125粒子植入术（Ⅱb，B）。

（3）系统治疗

索拉非尼及仑伐替尼是目前公认可延长晚期肝癌病人生存期的分子靶向药物（证据级别Ⅰb）。已被我国国家食品药品监督管理总局（CFDA）列为中晚期肝癌病人治疗的基本药物。对于不可切除肝癌合伴PVTT病人，索拉非尼联合TACE较单纯TACE明显延长肝癌合并PVTT病人生存期（证据级别Ⅱb）。对肝肿瘤个数＜3个、直径＜6.5 cm伴PVTT Ⅰ/Ⅱ病人，索拉非尼联合PRFA较单纯索拉非尼明显延长肝癌合并PVTT病人生存期（证据级别Ⅰb）。瑞戈非尼适用于索拉非尼或仑伐替尼治疗失败的二线治疗用药。 免疫检查点阻断剂（CTLA-4阻断剂、PD-1/PD-L1阻断剂等）有一定的抗肿瘤作用，但其在肝癌治疗中作用尚待大规模的临床研究加以验证。

推荐 8：PVTT病人检测HBV-DNA阳性，应给予核苷类似物（NAs）抗病毒治疗，并选择强效高耐药屏障药物（1a，A）；检测HBV-DNA阴性者应高度重视HBV重新激活。

推荐 9：索拉非尼或仑伐替尼可作为PVTT病人的基本药物（Ⅰb，A），并可与其他治疗方法如手术、TACE、PRFA等联用（Ⅱb，B）；瑞戈非尼适用于索拉非尼或仑伐替尼治疗失败的二线治疗用药（Ⅰb，A）。

推荐 10：全身化疗适用于合并肝外转移的肝功能Child-Pugh A级或B级的肝癌合并PVTT病人（Ⅱb，B）。

（4）区域性治疗

推荐 11：无水乙醇注射（PEIT）、射频/微波消融（PRFA/PMCT）、激光消融（LA）等区域性治疗可能成为PVTT的治疗选择之一，但目前仍局限于单臂研究，尚须进一步研究证实（Ⅲ，C）。区域性治疗可与TACE联用（Ⅱb，B）。

3．对症支持治疗

推荐 12：对于肝功能Child-Pugh C级，合并大量腹腔积液或消化道出血、肝性脑病表现的病人，建议仅行最佳支持治疗或中医中药治疗（Ⅰa，A）。

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结语

我国肝癌合并PVTT病人数量多，病情复杂，目前针对肝癌合并PVTT的治疗还处于一边摸路一边过河的状态，但临床上有以下几个原则需要注意：

（1）MDT是肝癌治疗的必然趋势，通过积极有效的多学科综合治疗，肝癌合并PVTT病人仍有望获得相对满意的预后。

（2）在肝癌合并PVTT难以获得根治的情况下，应将延长病人总体生存时间作为疗效评价的最重要的指标，在带瘤生存的同时努力提高病人生存质量，预防并及时处理各种并发症。

（3）应协调好针对PVTT的局部治疗和全身治疗的辩证关系，积极的区域性治疗可为病人提供根治的可能，而合并PVTT的病人病情已属晚期，有效的全身治疗是远期疗效的保证。

参考文献：

《肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识》