重磅！肺癌EGFR靶点再添六大新药！EGFR耐药/难治难题突破在往
EGFR突变的靶向药研发非常快速，前不久小编刚报完一些EGFR新药（艾氟替尼、艾维替尼、TAK-288、AZD3759、纳扎替尼等），最近又接二连三的出现了新药结果。
除了以上新药，小编今天汇总近期一些EGFR新药以及耐药后治疗的新方案，给大家展示TKI进展。
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第四代靶向药AZD7608报出新数据，联合爱必妥有效率高达82%！
2019年AACR大会报道了针对9291耐药的第四代靶向药AZ7608的相关结果。
研究人员将吡唑代替丙烯酰胺，形成化合物1。这种化合物对EGFR WT（表皮生长因子受体基因）具有活性和选择性。为了能够提高化合物1的效果，在其基础上添加了碱性基团，合成了化合物2，但这样会损坏细胞渗透性。随后进行了最后一步的优化，极性，中性取代基提供体内探针的效力，合成最终的化合物3，就是我们要讨论的AZ7608。
在四种不同的耐药细胞系PC9 (Ex19del) 、PC9-TM (Ex19del/ T790M/ C797S)、 H1978 （L858R/ T790M） 和H1975-TM （L858R/ T790M/ C797S）中，分别测试了这四种细胞经过AZ7608或布加替尼（AP26113，二代ALK药）处理后的细胞相对活性。
结果显示，AZ7608与布加替尼的结果很相似。
随后开始进行体内实验。一共分为安慰剂组、奥希替尼组、布加替尼组、以及AZ7608组，用这四组方案分别处理PC9-TM肿瘤和H1975肿瘤。
结果显示，在PC9-TM突变的肿瘤类型中，AZ7608单药疗法15天后使52%的肿瘤生长受到抑制。
虽然肿瘤生长受到抑制，但肿瘤体积并没有减小，研究人员再将AZ7608和爱必妥进行联合，试验一共分为四组：安慰剂组、单药AZ7608组、单药爱必妥组、AZ7608+爱必妥联合用药组。
结果显示，联合用药能够达到研究终点，即AZ7608联合爱必妥能使82%的PC9-TM类型的肿瘤缩小，成功攻克三代TKI耐药后的C797S突变。
如果这个第四代靶向药成功的话，那么大约有15%用9291一线治疗的患者以及7%用9291二线治疗的患者受益。
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三代TKI联合AURKA抑制剂，攻克耐药
来自加州大学旧金山分校的研究团队发现了新的EGFR抑制剂耐药机制，他们经过一系列实验证实：极光激酶A（Aurora Kinase A, AURKA）在非小细胞肺癌对EGFR抑制剂的耐药过程中发挥着作用；小鼠实验发现，当极光激酶抑制剂与EGFR抑制剂联合使用时，具有协同作用，可以增强疗效，推迟耐药。该研究发表于《Nature Medicine》杂志。
研究者利用Osimertinib（奥希替尼,目前已被FDA批准用于EGFR基因突变的NSCLC的治疗）或Rociletinib（洛奇替尼）两种三代EGFR抑制剂进行体外实验。研究发现，尽管这些癌细胞在给药后已经相继死亡，但仅仅六周后，它们又出现了对这两种药物的耐药性。在癌细胞对EGFR抑制剂停止应答后，研究者对其他药物进行测试发现，AURKA抑制剂与奥希替尼或洛奇替尼联合使用时，可以消灭癌细胞。
研究者通过小鼠模型对该疗法进行验证，将肺癌患者体内的耐药癌肿移植到活体小鼠体内，AURKA抑制剂与奥希替尼或洛奇替尼联合使用，结果一致。
该研究还证实，这种同时靶向两种蛋白的方法能够使肿瘤缩小，且在小鼠体内未观察到其他毒性反应。
同时，研究表明，极光激酶本身并不能促进肿瘤的生长。通过活检，在多名患者的晚期耐药肺癌患者中发现一种名为TPX2的生物标志物，且此标志物水平较高。体外实验表明，极光激酶A的共激活因子TPX2的激活对癌细胞获得对EGFR抑制剂的抗性和减轻细胞凋亡是必要的。
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AXL抑制剂BGB324攻克TKI耐药（来自2019AACR）
该研究来自西班牙及法国。名为CL1-49076-003的试验纳入一线EGFR-TKIs耐药后出现MET或（和）AXL突变的晚期NSCLC患者，使用一代TKI吉非替尼联合MET/AXL/FGFR抑制剂S49076治疗。共分析了14例患者，10例患者有足够的组织进行NGS检测，扩增用FISH检测来确定，组织不足的患者用FISH/PCR方式检测部分基因。其中29%（4/14）出现MET扩增，31%（3/14）出现HER2扩增，30%（3/10）出现EGFR拷贝数增加，无患者出现FGFR扩增。有2例患者出现可能与耐药有关的其他突变，为EGFRp.G724S及METp.N784fs*2突变，这2例患者都未出现基因扩增。BRAF，PI3KCA，KRAS及NRAS未出现。在4例达到6个月无进展存活的患者中，2例有MET扩增。EGFRp.G724S的患者出现快速进展。试验结论为，NGS可以用来判断EGFR-TKIs的耐药机制，以提供二线治疗更合适的选择方案。
从以上研究可以总结，AXL通路激活是EGFR-TKIs耐药的重要机制之一，因此可以通过AXL抑制剂联合EGFR-TKI进行治疗。其实，临床试验已经有初步数据。
去年，BerGenBio宣布，其评估AXL激酶抑制剂BGB324（bemcentinib）的临床试验已经达到了第一个有效终点。该1/2期试验纳入了一代EGFR-TKI厄洛替尼耐药后，T790M阴性晚期NSCLC患者，使用bemcentinib+厄洛替尼治疗。该试验一共包括三臂：
A臂是为了在接受过厄洛替尼治疗的患者中确定能安全地与厄洛替尼联用的bemcentinib每日剂量。目前A臂试验已经完成，并产生了一个供2期试验使用的推荐剂量。
B臂采用西蒙式双阶段设计（Simon-like two-stage design），参与这个试验的患者之前已经接受过EGFR-TKI，并且T790M阴性。该臂已经成功完成。在完成至少一个治疗周期的患者中（n=9），总体控制率DCR为33％，初步证明了bemcentinib可以恢复某些患者对EGFR靶向治疗的敏感性。
C臂则是用来评估bemcentinib与厄洛替尼联合给药作为一线治疗时，预防患者对EGFR靶向疗法出现耐药性的效果。目前该臂还在招募患者。
Bemcentinib还在乳腺癌、黑色素瘤和急性骨髓性白血病等患者中进行联合用药的2期试验，一起期待结果。
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EGFR-TKI联合依维莫司治疗TKI耐药，DCR83.3%（来自2019AACR）
这是一篇来自中国的研究报道。目前，包括PI3K/AKT/mTOR激活在内的几种通路已被证实能产生EGFR-TKIs的获得性耐药。在本研究中，我们研究了具有EGFR-TKI获得性耐药的非小细胞肺癌患者PI3K通路的基因组特征及靶向EGFR和mTOR是否能逆转耐药。研究纳入328例EGFR-TKI治疗后疾病进展的患者（49例(14.9%)PI3K基因突变，分别有31例(9.5%)、18例(5.5%)和3例(0.9%)患者检测到PIK3CA、PTEN和AKT1突变）。对其中6例EGFR-TK治疗耐药的患者继续进行EGFR-TKI+mTOR抑制剂依维莫司联合治疗，方案为：依维莫司（5mg）+EGFR-TKI（2例Gefininib，250mg；1例阿法替尼，30mg；3例osimertinib，80mg）联合治疗。1例（1/6）部分缓解（16.7%），其余5例（83.3%）病情稳定。最常见的不良反应是口腔溃疡、皮疹、瘙痒和腹泻。
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三代靶药CK-101，初治ORR可达75%
该药为EGFR-TKI敏感突变和T790M耐药突变的选择性抑制剂，对野生型EGFR活性最小。
在体外，CK-101（RX518）抗L858R/T790M双突变比抗野生型EGFR作用高100倍以上。
I期临床试验纳入初治及TKI耐药后T790M突变的患者。结果发现，总体ORR为 42%（8/19），初治患者的ORR 75%（6/8），84%（16/19）患者靶向病灶大小与基线相比有所缩减。另外，3/5例脑转移患者颅内疾病有应答。中位DOR和PFS未达到。
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20ins突变波奇替尼ORR达64%，多项新药已展开临床试验
Poziotinib（波奇替尼）是一种EGFR和HER2的双靶点不可逆抑制剂，在体外模型中被证实对EGFR 20ins具有显著的抗肿瘤活性。在携带EGFR D770insNPG或HER2 A775insYVMA突变的小鼠肺癌模型中，波奇替尼治疗12周后出现持续缓解。一项Ⅱ期研究(NCT03066206)中，招募了11例EGFR 20ins的肺癌患者，波齐替尼给药量为16mg每天，口服。大多数(55%)患者进行了剂量下调，其中最常见的两种不良反应事件是已知的EGFR抑制相关毒性:皮疹和腹泻。最终ORR达到64%！与既往的一二代EGFR TKI形成鲜明对比。
除了波奇替尼，还有诸多药物正展开20ins的临床试验，可期待。
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EGFR20in众多新药
1.口服靶向药DZD9008治疗EGFR20插入突变及其他驱动突变（摘要号3081）
目前EGFR19DEL，21-L858R及T790M突变都有获批的治疗方案，且疗效较好。对于EGFR/HER2 20插入突变这类罕见突变则缺乏有效药物。该体外细胞研究发现，DZD9008对EGFR突变细胞的IC50（诱导50%肿瘤细胞凋亡的浓度）为0.4-2.1nM。DZD9008在L858R，19DEL，L858R/T790M，20ins或罕见突变中下调了pEGFR的IC50范围为1-22nM。对HER2 20ins中下调pHER2的IC50为7nM。相反，该药在EGFR野生型细胞中调控pEGFR的能力较差，IC50＞80nM。在细胞增生试验中，该药抑制EGFR L858R，19del，L858R/T790M，20ins及罕见突变肿瘤细胞的IC50为1-60nM。可以得出结论，DZD9008对EGFR/HER2 20ins及其他区驱动突变NSCLC患者具有潜在抗癌能力。
2.EGFR靶向药治疗EGFR20ins突变及野生型的疗效对比（摘要号4813）
在体外细胞磷酸化及增殖测定中，对5种存在EGFR20ins抑制潜力的药物进行了对比，评估这些药物对20ins及野生型的IC50差异。结果如下。