2019EGFR-TKI耐药处理：此篇综述比较全，值得看

EGFR-TKI已成为EGFR敏感突变的NSCLC患者临床一线治疗方案，虽然在无进展生存期和总生存期均优于常规化疗，但大多数患者不可避免的会对其产生获得性耐药，给非小细胞肺癌的治疗带来新的挑战。小编根据外网最新研究数据，悉数目前TKI的治疗格局，总结TKI的耐药机制，探讨耐药后的治疗策略，希望能为临床医生医治NSCLC患者提供参考。

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一、二代TKI治疗格局，优于化疗

吉非替尼和厄洛替尼都是一代EGFR TKI。OPTIMAL, CTONG-0802 和WJTOG3405研究分别表明厄洛替尼/吉非替尼对比化疗治疗EGFR+NSCLC患者，显著延长中位PFS，分别为：13.1月vs4.6月，9.2月vs6.3月。EURTAC Ⅲ期试验也显示，厄洛替尼对比化疗治疗EGFR+NSCLC的中位PFS更长（9.7vs5.2月）

阿法替尼和达克替尼都是二代EGFR-TKI。一项探究达克替尼与吉非替尼疗效对比的Ⅲ期ARCHER 1050试验中，达克替尼一线治疗EGFR+NSCLC的PFS更优（14.7月vs9.2月）。LUX-Lung 3、LUX-Lung 6研究证实阿法替尼比化疗更能延长PFS(11.月vs6.9月；11.0月vs5.6月)。

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三大耐药机制详解

虽然EGFR突变NSCLC起初对TKI敏感，但获得性耐药的发展是不可避免的。EGFR TKI的获得性耐药机制可分为靶基因突变、旁路激活和组织学转化三种类型。

基因突变

T790M突变

大多数NSCLC患者会在用药后6~12个月发生耐药， 60%的患者出现T790M突变。NSCLC NCCN 2019.V1指南建议：EGFR-TKI治疗后发生耐药进展时应及时进行T790M突变检测。AURA3研究已证实三代EGFR-TKI奥希替尼可有效治疗EGFR-TKI治疗进展伴T790M突变患者，奥希替尼在中国已获CFDA 批准用于T790M阳性的一代 EGFR-TKI耐药患者。

HER2扩增

虽然HER2扩增仅在1%的肺腺癌中发现，但是EGFR TKI获得性耐药的第二大常见机制，发生率为12%。在临床前试验中，奥希替尼成功抑制转基因小鼠模型的下游信号通路靶点，被证明对HER2扩增具有初步的疗效。

MET扩增

约5%的TKI耐药EGFR+NSCLC患者发现MET扩增。在T790M/MET共突变的小鼠模型试验中，同时靶向T790M突变和MET扩增的联合治疗比单独靶向T790M突变或单独靶向MET扩增[45]的治疗具有更好的疗效。

在II期试验中，与厄洛替尼单药治疗相比，onartuzumab(抗MET抗体)联合厄洛替尼显著改善了MET+的EGFR TKI耐药NSCLC患者的FPS (2.9 vs 1.5个月，HR 0.53)和OS (12.6 vs 3.8个月，HR 0.37)。

BRAF突变

BRAF突变占黑素瘤患者的50% ~ 70%，3%的肺腺癌患者中也存在BRAF突变，分为V600E、G469A和D594G突变。Ho等人的一项临床试验发现，奥希替尼获得性耐药的肺腺癌患者恶性胸腔积液细胞中存在V600E突变，一种可能的机制是奥希替尼通过BRAF通路抑制T790M。

PIK3CA是NSCLC患者EGFR-TKI耐药的可靠预测指标，在肺鳞癌和肺腺癌的发生率分别是3.9%和2.7%，与EGFR突变并不排斥。在EGFR TKI耐药NSCLC小鼠模型中，通过MEK 抑制剂曲美替尼联合PI3K抑制剂taselisib治疗，小鼠肿瘤消退。

旁路激活

AXL上调

AXL及其配体GAS6在EGFR TKI获得性耐药患者中表达上调，EGFR和AXL均可激活PI3 K/AKT和MAPK/ERK信号通路，上调AXL可获得对EGFR TKI的抗性。AXL是判断非小细胞肺癌脑转移患者预后不良的独立生物标志物。目前，AXL抑制剂BGB324、TP-0903和多种AXL抑制剂卡博替尼、MGCD516仍在开展临床试验中。

IGF1R

由于是EGFR和IGF1R介导的下游MAPK和AKT信号通路的激活，EGFR的抑制激活了IGF1R旁路信号，从而导致阿法替尼的获得性耐药。因此，IGF1R抑制剂可以恢复NSCLC对阿法替尼的敏感性。

组织学转化

上皮间质转化

上皮间质转化赋予NSCLC细胞转移和侵袭的能力，与低表达的上皮细胞钙粘蛋白、高表达的波形蛋白联合导致EGFR-TKI的获得性耐药。

小细胞肺癌转化

2006年首次报道，大约3%的EGFR TKI耐药NSCLC患者组织学转化为小细胞肺癌。研究证实TP53、RB1和MYC扩增与SCLC转化有关。神经元特异性烯醇化酶(NSE)可能是SCLC转化的潜在生物标志物，需要更多的试验来验证NSE与SCLC的关系。

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EGFR-TKI耐药后的治疗方案汇总

知悉耐药机制，下一步就是如何治疗，下文小编给大家悉数道来。

无症状进展，继续EGFR-TKI治疗

部分专家认为患者在EGFR-TKI耐药后若无明显症状，考虑到患者对EGFR-TKI还保有敏感性，可以继续服用EGFR-TKI。一项回顾性研究报道，局部进展后继续服用EGFR-TKI，中位PFS达到10.9个月，12个月PFS率为33%。相比之下，一项Ⅱ期研究中，EGFR-TKI耐药患者继续使用厄洛替尼联合化疗对比单纯化疗，并未获得生存益处，反而毒副作用更大。另一项回顾性研究显示，EGFR-TKI耐药后，继续TKI治疗组和TKI停药组之间OS无统计学差异，但继续TKI用药减少了有症状的进展，降低了死亡风险。因此，疾病进展后EGFR-TKI的继续治疗是一种相对合理的选择。

EGFR-TKI联合化疗，存在争议

为了进一步提高EGFR TKI耐药NSCLC患者的生存获益，许多临床试验探索了EGFR TKI与化疗的结合。体外EGFR TKI耐药NSCLC细胞模型显示，EGFR TKI联合化疗具有较好的疗效。然而，EGFR TKI联合化疗对EGFR TKI耐药NSCLC的临床试验疗效存在争议。

一项回顾性研究比较厄洛替尼联合化疗与单独化疗对TKI耐药NSCLC患者的疗效，发现联合组的ORR是化疗组的两倍多(41% vs 18%)，但两组间的中位PFS没有统计学差异。另一项Ⅲ期试验中，吉替尼联合化疗对比单独化疗治疗吉非替尼耐药患者并未延长中位PFS。在IMPRESS试验中，吉非替尼联合顺铂/培美曲塞组对比对照组的中位OS甚至更短(13.4月vs19.5月)，尤其是在T790M阳性患者组中。

相反，另一项Ⅲ期临床试验显示，对于T790M阴性吉非替尼耐药NSCLC患者，吉非替尼联合培美曲塞的中位PFS显著优于单独化疗（6.6月vs3.5月）。

之所以结论完全相反，分析样本量、患者选择偏差、EGFR突变等干扰因素可能是造成这种差异的原因。因此，目前还需要更多的临床试验来验证EGFR-TKI联合化疗的疗效。

EGFR-TKI联合西妥昔单抗，长路漫漫

西妥昔单抗是一种针对EGFR的人源化单克隆抗体。在一项临床前研究中，厄洛替尼联合西妥昔单抗可以导致EGFR-TKI小鼠模型的肿瘤消退。但进入临床试验去困难重重。

在I/II期早期临床试验中，厄洛替尼联合西妥昔单抗对厄洛替尼耐药的NSCLC患者没有延长生存期，反而不良反应发生率更高。在另一项Ⅰb期临床研究中，分析阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR-TKI耐药NSCLC的疗效，发现T790M阳性和T790M阴性患者的PFS无统计学差异（4.8月vs4.6月，P=0.643）,有效率也无统计学差异（35%vs25%，P=0.341），不良反应发生率也很高，包括90%的皮疹和71%的腹泻。目前来看，西妥昔单抗和其他EGFR TKI联合治疗策略对于EGFR TKI耐药的NSCLC患者可能不是一个合理的选择，研究长路漫漫，期待未来的重大突破。

EGFR-TKI联合C-Met抑制剂，C-Met表达越高，越能获益

MET/PI3K/AKT通路的激活是EGFR TKI获得性耐药的机制之一。在一项针对EGFR TKI耐药NSCLC患者的C-Met抑制剂tivantinib联合厄洛替尼的II期临床试验中，c-Met高表达组的中位PFS (4.1 vs 1.4个月)和中位OS (20.7 vs 13.9个月)均优于c-Met低表达组。与单独使用tivantinib或厄洛替尼相比，联合方案的毒副反应可耐受，最常见的不良反应为痤疮样皮炎、食欲下降和口腔炎。

在一项针对TKI耐药的NSCLC的Ⅰb/Ⅱ期试验中，capmatinib(小分子MET抑制剂)联合吉非替尼的ORR为27%，C-Met表达越高，有效率越高。

在一项针对TKI耐药的NSCLC的Ⅱ期试验中，onartuzumab (靶向MET受体单抗)联合厄洛替尼对比厄洛替尼单药组，中位PFS和中位OS均显著提升（PFS:2.9vs1.5月，OS:12.6vs3.8月）

三代TKI治疗一代TKI耐药的T790M+NSCLC，疗效显著

三代TKI包括奥希替尼和Rociletinib。在一系列AURA临床试验中，奥希替尼显著改善了EGFR TKI耐药的T790M阳性NSCLC患者的生存获益。在AURAⅠ、Ⅱ、剂量扩展Ⅱ和Ⅲ期试验，奥希替尼的有效率分别为，61%、70%、62%和71%；中位PFS分别为9.6个月、9.9个月、12.3个月和10.1个月，不良反应可控。

Rociletinib也是一种有突变选择的第三代EGFR TKI，对EGFR敏感突变及T790M突变有效，且对野生型EGFR具有选择保守性的。一项Ⅰ/Ⅱ期研究显示，Rociletinib治疗TKI耐药的T790M阳性NSCLC的ORR为59%，中位PFS为13.1个月，毒副反应可控。

在研的三代EGFR-TKI还包括HM61716、ASP8273、EGF816、PF06747775、WZ4002和AC0010，在临床前和临床试验中对EGFR-TKI耐药的T790M阳性NSCLC取得了令人鼓舞的疗效。数据汇总如下图所示。

四代TKI强效克服三代TKI耐药

奥希替尼的上市，改写了一代TKI耐药后无药可用的颓势，但是奥希替尼的耐药也给临床实践带来了新的挑战，各种耐药机制被相继研究阐明。T790M的缺失是最常见的耐药机制，其次是EGFR C797、L792和MET的突变。

第四代EGFR-TKI:EAI045是一种针对T790M/C797S突变的抑制剂，对于第三代EGFR-TKI的获得性耐药的疗效，在临床前试验已证实可使肿瘤消退。此外，有研究表明，EAI045联合西妥昔单抗显著提高了抑制C797S突变的能力，亟待更多的临床试验评估EAI045的有效性和安全性。

免疫治疗TKI耐药前景可期，PD-L1表达越高，越能获益

一项Ⅰ期试验中，O药联合厄洛替尼治疗EGFR-TKI耐药的NSCLC患者，中位PFS为5.1个月，中位OS为18.7个月，疗效肯定，大多数不良反应为1-2级，可耐受。

研究继续进展，一项O药治疗EGFR+NSCLC的回顾性研究发现，与T790M阳性患者相比，T790m阴性患者使用O药治疗更能得到生存获益。分析发现T790M阴性组患者的PD-L1表达更高。

一项durvalumab治疗TKI耐药的EGFR/ALK+NSCLC的Ⅱ期ATLANTIC研究表明，PD-L1表达越高，免疫治疗的有效率越高。EGFR/ALK+，PD-L1≥25%组的有效率为12.2%；EGFR/ALK-，PD-L1≥25%组的有效率为16.4%；EGFR/ALK-，PD-L1≥90%组的有效率为30.9%。

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展  望

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。分子靶向研究一路高歌，势头正猛，EGFR-TKI耐药机制已日渐明朗，四代EGFR-TKI也正在积极研发，耐药后的治疗方案相信不日就会研究出来。相信分子靶向研究的快速发展，肺癌成为”慢性病”的那天终将到来。