免疫疗法又有新突破：K药+伊匹单抗后线治疗仍有效！脑转及EGFR突变患者同样获益！
免疫治疗在晚期非小细胞肺癌使用中近年来进步神速，已有大量的数据支撑免疫PD1的有效性，并有多个获批适应症。然而，免疫治疗却有“死角”，其中EGFR/ALK突变患者用PD1的疗效并不理想。对此，Lung Cancer上发了一篇新文章，就用PD1联合CTLA4治疗多次治疗失败的晚期肺癌患者，且纳入人群包括预后不好的脑转病人。小编今天就给大家介绍这篇文章，见识下免疫联合疗法在晚期肺癌中的风采。
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纳入人群：经治疗失败的晚期NSCLC患者，包含脑转及EGFR/ALK突变
该I/II期试验分析为KEYNOTE-021研究中的队列D及H的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。纳入患者为既往接受过≥1线铂类化疗或其他靶向治疗失败后。队列D及H的入组患者都接受帕博丽珠单抗pembrolizumab（Keytruda，K药）及伊匹单抗（Ipilumumab，CTLA4单抗）治疗，3周/次。总共纳入51例患者，其中队列D为计量探索组，纳入了18例患者（3例用K药10mg/kg+伊匹1mg/kg，3例用K药10mg/kg+伊匹3mg/kg，12例用K药2mg/kg+伊匹1mg/kg）；队列H为剂量扩增组，纳入的33例患者都接受K药2mg/kg+伊匹1mg/kg治疗。
下表为患者基线情况。共有71%的患者既往接受过≥2线治疗，33%的患者接受过≥3线治疗。值得注意的是，试验并不排除EGFR/ALK突变及脑转移，在所有患者中有22%的患者出现EGFR突变，有29%的患者出现脑转移。
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后线有效率达到30%以上，疗效不受PDL1表达影响
有效率分析：
有1例患者合并黑色素瘤，不参与疗效分析。
在44例接受K药2mg/kg+伊匹单抗1mg/kg的患者中，客观有效率ORR为30%（其中1例为完全缓解CR，12例为部分缓解PR），疾病控制率DCR为55%。中位起效时间为2.7个月，中位疗效持续时间为10.5个月。
上图为使用K药2mg/kg+伊匹1mg/kg的患者肿瘤大小变化情况，标*为PDL1表达≥1%。
6例接受K药10mg/kg+伊匹单抗（1或3mg/kg）的患者中，ORR达到了50%，DCR为83%。中位起效时间为1.4个月，中位疗效持续时间未达到。
亚组分析：
1. PDL1表达：PDL1表达＜1%的患者ORR为25%，PDL1表达1-49%的ORR为39%，PDL1表达≥50%的ORR为17%。PDL1表达越高，疗效并不见得越好，试验表明免疫联合疗法并不依赖于PDL1表达。
2. EGFR突变：EGFR阳性患者的ORR为10%，可以看出EGFR突变影响免疫治疗疗效，与既往研究结果一致。
3. 既往治疗线数：既往接受过＜2线治疗的患者ORR为38%，接受过≥3线治疗的ORR为26%。
PFS及OS：
中位PFS（无进展生存期）为4.1个月，6个月的PFS率为32%。中位OS（总生存期）为10.9个月，6个月的OS率为67%。即使是后线用药，K药+伊匹单抗仍然可以让患者获益。
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安全性评估：双药联合不良反应＞PD1单药
45例接受K药10mg/kg+伊匹单抗1mg/kg的患者中，98%（44例）出现不良反应（AEs），其中3-5级AEs占49%。治疗相关AEs的患者占64%，包括疲乏、甲减、食欲减退、腹泻及瘙痒等，3-5级治疗相关AEs占29%，有1例治疗相关性死亡，9例（20%）引起停药。免疫相关AEs占了42%，其中18%为3-5级。
6例接受K药10mg/kg+伊匹单抗的患者中，1例患者（用的伊匹剂量为1mg/kg）出现3级的淋巴细胞减少，其余患者无3-5级不良反应。
回顾K药单药后线治疗（Keynote010），3-5级AEs只有13%（2mg/kg）及16%（10mg/kg），停药率为4%（2mg/kg）及5%（10mg/kg）。相比之下，联合疗法明显增高了AEs及停药的发生率，这种情况与O药+伊匹单抗可大幅降低安全性的结果相呼应。
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分析讨论
综上，对于经过多线治疗失败的非小细胞肺癌患者，无论EGFR表达如何，PD1单抗+CTLA4抑制剂双药联合治疗起到了可观的疗效。并且试验也纳入了脑转移患者，可以说是重症的NSCLC患者人群使用K药+伊匹双药仍然有治疗效果，控制率可以达到55%之高。当然，这么好的疗效也必须担心用药安全性，研究中3-5级不良反应发生率偏高，且有不良事件出现，临床用药仍需考证，可能可以通过减低剂量等方式用药，具体还有待大型临床试验证明。另外，结果提示免疫联合治疗的疗效与PDL1表达无关，当然也可能是样本量较小而没发现到规律。
对此，我司也有durvalumab（PDL1单抗）+tremelimumab（CTLA4）免疫双药的试验，入组免费，想报名可以文末扫码进群。
参考文献：
M.A. Gubens et al. Pembrolizumab in Combination with Ipilimumab as Second-Line or Later Therapy for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: KEYNOTE-021 Cohorts D and H. 2019
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