“T+A”肝癌方案中国获批，优秀背后的小阴影！
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10月28日，罗氏宣布中国国家药品监督管理局（NMPA）批准其肿瘤免疫创新药物阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（以下简称“T+A”联合疗法）用于治疗既往未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者。此次获批的主要依据是III期临床试验IMbrave150的研究结果，其中包括对194名中国亚群患者的分析。这是肝癌方面联合方案的国内首个获批，朋友圈“刷屏”效果。在庆祝之余呢，我们也要冷静审度一下"A+T”的方案应用问题。还是有一些小问题需要我们正视并思考解决。
相比单药治疗，联合治疗安全性面临更大考验
肿瘤治疗中药物的应用除了疗效是患者关心的一大问题外，安全性也不可避免地被讨论。一般来说，免疫治疗联合治疗不仅有靶向治疗的毒性，还会产生免疫相关不良反应。
1、在IMbrave150研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(125例[38.0%])比索拉非尼(48例[30.8%])的严重不良反应发生率更高。因不良事件而停止治疗的患者比例在联合治疗组为15.5%，索拉非尼组为10.3%。
2、在REFLECT研究中，仑伐替尼与索拉非尼治疗患者，仑伐替尼最常见的不良事件是高血压、腹泻、食欲下降和体重减轻。由于仑伐替尼组治疗时间显著长于索拉非尼组（5.7个月 vs. 3.7个月），在校正了治疗时间后，仑伐替尼组的不良事件发生率为18.9次/患者-年，索拉非尼组为19.7次/患者-年。
联合治疗经济负担重，同种方案国产更具优势
随着“T+A”方案的获批，各种免疫联合抗血管生成方案都在蓄势待发，其中也不乏一些国产组合，疗效不输“T+A”。其中就包括恒瑞的“双艾”组合，信达的“达伯舒+达攸同”以及AK105+安罗替尼三大组合。
1、在2020 ESMO会议上，公布了RESCUE研究的最新结果。这是一项非随机、开放、多中心、II期研究，共入组170名肝癌患者。根据mRECIST标准，70例接受一线治疗的患者的ORR为46%，DCR为79%，mOS高达20.3个月！
2、信迪利单抗联合IBI305一线治疗在今年凭借着出色的疗效登上了2020 ASCO大会的舞台！ORR为低剂量组ORR为24.1％，高剂量组ORR为33.3％。疾病控制率DCR：低剂量组DCR为75.9％，高剂量组DCR为83.3％。尚未达到PFS，其中低剂量组和高剂量组的六个月的PFS率分别为60.5％和75.8％。
3、2020 ASCO会议上，以壁报形式公布了penpulimab（AK105) 联合抗肿瘤血管生成药物安罗替尼一线治疗晚期肝细胞癌的临床疗效和安全性数据。研究结果表明，所有患者的ORR为24%，DCR为84%。mTTP为8.8个月（3.0-NE）；6个月TTP率为59.8%；mOS为NE，6个月OS率为91.6%。
从客观反映率来看，同为免疫联合抗血管生成，国产组合在晚期肝癌一线治疗领域丝毫不逊色于“T+A”。此外，值得注意的是，阿替利珠单抗虽然已在中国获批，但价格昂贵，售价32800元/支(1200mg/20ml )，尽管有相应的援助政策，对于经济负担较重的家庭来说也只是杯水车薪！而国产组合中，所用药物均已上市，其中卡瑞利珠单抗已获批肝癌适应症，信迪利单抗已入医保。在医保最新公示中，国产免疫药物均已入围，有望纳入医保，进一步减轻患者负担！从药物可及性及价格来说，国产组合更胜一筹！
虽获批肝癌一线，但与单药靶向治疗相比，有效率优势不大
IMbrave150研究结果表明，与标准治疗相比，“T+A”联合疗法显著降低死亡风险以及疾病进展和死亡风险，详细结果已于2020年5月14日发表于《新英格兰医学杂志》。研究表明， “T+A”联合疗法用于既往未接受系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者，确认的ORR达27.3%；关键研究终点中位OS暂未成熟，无进展生存（PFS）为6.8个月。入组IMbrave150研究的中国亚群的患者数据与全球结果一致。
同与索拉非尼作比较，仑伐替尼一线治疗mOS为13.6个月，ORR为24.1%。此外，亚组分析发现，乐伐替尼治疗的中国亚组的中位OS比整体延长了4.8个月，达15个月，差异显著！
一线使用靶向联合免疫，耐药后治疗选择有待考量
耐药是肿瘤治疗过程中几乎无法避免的事情，一般情况下，肝癌序贯治疗方案使用最多的便是靶向序贯靶向或靶向序贯免疫，即常规的一线药物序贯二线药物的方案。当然也有免疫耐药后序贯靶向的研究，疗效均不错！
1、在靶向序贯免疫方案中，研究最多效果最好的便数索拉序贯仑伐了，RESORCE III期临床试验证明了瑞戈非尼对先前接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者的疗效。索拉非尼序贯瑞戈非尼的全程OS长达26个月。基于这项研究，瑞戈非尼也成为晚期肝细胞癌的二线标准治疗方案。
2、在靶向序贯免疫方案中，Keynote-240研究中，索拉非尼经治的患者接受帕博利珠单抗治疗的mOS为13.9个月，而Checkmate-040研究中，索拉非尼经治患者接受纳武利尤单抗治疗的ORR最高为19%，mOS为15.6个月；国产PD-1卡瑞利珠单抗二线治疗晚期肝癌患者的ORR为14.7%，mOS为13.8个月。
3、免疫序贯靶向方案近日也有研究结果爆出，36例肝癌患者在抗PD-1/PD-L1治疗失败后立即接受仑伐替尼治疗。结果显示，仑伐替尼治疗的mOS为15.8个月，PD-1序贯仑伐的mOS高达29.8个月。
T+A的上位，耐药后二线的选择，是否比 先靶向 后免疫/免疫联合来得更长效。都是亟待探索的问题。
最后，祝贺“T+A”的国内获批，不断前行中，不断革新。
参考文献●●
1、https://mp.weixin.qq.com/s/rvNlVf6t4H6WrhGUuCGOrg
2、2020 ASCO、2020 ESMO
3、Exploratory Analysis of Lenvatinib Therapy in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma Who Have Failed Prior PD-1/PD-L1 Checkpoint Blockade
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