持续获益靶向治疗！胆管癌靶向治疗时代已到来！三大靶点跨适应症用药“实例”续写“神话”
随着2019胆道肿瘤肿瘤NCCN指南中明确推荐了NTRK和MSI-H/dMMR这两大基因检测，意味着胆道肿瘤的治疗方式不再局限于化疗，还可以通过基因检测进行靶向治疗。研究表明除了指南提到的两大靶点之外，研究显示在CCA（胆管细胞癌）患者中发现HER2、MSI-H、FGFR融合、BRAF、IDH1、MET扩增和NTRK等靶点。可以看出胆道肿瘤的靶点还是非常多的，虽然如今针对胆道肿瘤的靶向药还未获批，但针对突变靶点的跨适应症用药早已被运用在临床实践中，今天我们再给大家介绍另外三大常见靶点案例——BRAF、 和HER2，可谓是针对靶点用药，一举正中肿瘤，疗效显著增加。
一、晚期胆管癌：42.9%的患者可靶向治疗，1%的患者可免疫治疗
2019 ASCO摘要号4080,报道了对来自1104例晚期CCA患者的肿瘤样本通过使用FoundationOne进行全基因组测序CGP，用于鉴定315个基因癌基因的突变，重排和扩增。
晚期CCA中最常见突变基因是TP53（38.1％），CDKN2A / B（28.8％），KRAS（21.9％），IDH1（ 10.5％），PBRM1（10.0％），FGFR2（9.4％），ERBB2（7.6％），PIK3CA（7.0％），MDM2 / FRS2（5.8％）和BRAF（4.7％）。
91例（8.2％）患者患有FGFR2重排，最常见的FGFR2-BICC1重排，出现在 28例（30.7％）FGFR2重排阳性患者中。在13名（1.2％）患者中发现了FGFR2活化点突变。
1,09例患者可评估高度微卫星不稳定（MSI-H）或突变负荷（TMB），MSI-H仅有10例（0.9％），TMB（≥20mut/Mb）高达13例（1.2％）。MSI-H或TMB-高表达患者均未发生FGFR2，IDH1或IDH2突变。
结论：该研究证实，高达42.9%的晚期胆管癌患者中含有可靶向的基因组突变，可受益于相应的靶向治疗，进展期CCA中高TMB和MSI-H患者比例并不高，分别只有１%左右，但这类患者却可以获益于免疫检查点抑制剂治疗。
二、持续缓解28个月！一线化疗，二线K药失败后，达拉非尼联合曲美替尼显奇效！
1、患者就诊过程及整体情况
基本情况：患者女，38岁，2015年11月因腹部右上腹疼痛前来就诊。
MRI：显示CCA，前腹壁入侵，膈肌和心包侵犯。
诊断：低分化胆管癌CCA（T4N1M0）
案 例
2、肿瘤治疗过程
1、手术切除辅助化疗
为了减少肿瘤的血管形成，在手术前12天进行左叶分支的血管内栓塞。2015年12月，患者接受了心包切除术以及左肝的淋巴清扫术。术后行辅助化疗（GEMOX），因病情平稳，术后2周出院。
2、GEMOX化疗，治疗失败
2016年1月，也就是术后一个月，PET显示肿瘤进展，于是开始2个疗程的GEMOX化疗：第1和第8天通过静脉内注射（IV）吉西他滨1400mg，第2天静脉注射奥沙利铂200mg 。化疗结束后PET显示阴性，因此化疗停止。
3、K药（帕博利珠单抗）治疗失败
随后患者使用K药2个疗程后，患者的病情依然没有任何改善。
4、胆道梗阻手术治疗
2016年4月，术后5个月，患者由于胆总管阻塞而发生机械性黄疸，为了解决黄疸，进行了内窥镜胆总管支架植入术。
5、疾病进展出现肝外转移
2016年5月，CT检测到肝十二指肠韧带淋巴结转移，腹膜后淋巴结转移和肺转移等。
6、NGS指导患者使用达拉非尼和曲美替尼靶向治疗，持续缓解28个月
患者进行了NGS下一代测序，结果显示有BRAF V600E突变，于是开始使用达拉非尼（BRAF抑制剂1400mg）联合曲美替尼（MEK抑制剂trametinib 2 mg /天）。
在开始靶向治疗几个月后，疾病得到缓解，7个月后完全恢复，肿瘤完全消退，病情得到彻底控制。2018年12月，PET扫描显示患者处于无瘤状态，实现缓解持续28个月。
案 例
三、 持续获益1年多！曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗靶向治疗肝内胆管癌
1、患者就诊情况
基本情况：患者女，71岁。在2017年12月诊断为CCA。B超、CT和MBI显示肝内多发病灶，伴门静脉和下腔静脉癌栓。
诊断：晚期肝内胆管癌伴门静脉和下腔静脉癌栓
案 例
2、抗肿瘤治疗过程
1、一线化疗：卡铂联合吉西他滨治疗失败
由于患者肝脏病发灶过多，不适合手术治疗，于是选择一线化疗。
2018-01卡铂和吉西他滨联合用药。然而化疗2个疗程后，于2018-03，患者的疾病进展迅速，肿瘤标志物CA199从99 U/ml升高到462 U/ml。
2、NGS指导患者使用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗靶向治疗，持续响应一年多
患者的血液样本检测出ctDNA水平升高， 显示HER2扩增3+，通过肿瘤组织的免疫学检测证实。
所以2018-05开始使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗。经过一次治疗后，病人的肝功能有所改善，肿瘤标记物CA199降低到154U/ml。最值得注意的是，显性TP53突变减少，从60.7%降低到2.1%。临床症状快速改善，长达一年多持续响应。
案 例
四 、持续获益13个月+!奥拉帕利治疗一个月后CA19-9迅速下降，同时肿瘤缩小
中国胆囊癌患者ATM突变(8% vs.1.9%, P=0.03)频率为8%，显著高于西方人群的1.9%。这就意味着，至少8%的中国胆囊癌患者或可从ATM基因突变的相关治疗策略中获益。
1、患者就诊过程及整体情况
基本情况：患者男，71岁，2016年12月因有两个星期胆结石病史来我院就诊。
辅助检查：腹部磁共振成像显示胆囊癌。
病理检查：显示为中度分化的腺癌，已侵入整个胆囊壁层和神经，扩散至肝实质，并转移至肝外淋巴结(区域13)。
诊断：晚期胆囊癌伴肝外转移
案 例
2、抗肿瘤治疗过程
1 手术切除
2016年12月30日病人接受了胆囊切除、肝部分切除。由于患者原因，术后没有进行辅助治疗。
2 经皮肝胆管引流缓解黄疸，肿瘤复发
2017年6月，患者有一个月的黄疸病史。随后经皮肝胆管引流。
癌症抗原19-9 (CA19-9)水平升高，以及磁共振成像显示局部复发。然而，因为患者意愿和身体状况，未进行全身化疗。
3 NGS检测
检测出ATM突变
4 奥拉帕利
2017年7月24日患者开始口服奥拉帕尼（400 mg，每天两次），一个月后，患者的CA19-9水平显著降低，缓解了临床症状得到缓解，肿瘤保持稳定，持续获益13个月！
5 依维莫司
2018年8月病情再次恶化，他通过液体活检的循环肿瘤DNA检测发现没有可用的病人开始服用依维莫司每天10 mg，但最终因不能控制病症，患者因广泛转移而去世。
案 例
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参考文献：
1Trastuzumab and pertuzumab in circulating tumor DNA ERBB2-amplified HER2-positive refractory cholangiocarcinoma
2 Personalised approach in combined treatment ofcholangiocarcinoma: a case report of healing from cholangiocellular carcinomaat stage IV.
3 Effectiveness of Olaparib Treatment in a Patient with Gallbladder Cancer with an ATM-Inactivating Mutation
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