【原创】2017.1版结直肠癌指南更新，免疫治疗攻陷结直肠癌！
最近2017.1版结直肠癌指南更新了，增加了一些新的理念及观点，比如左右结直肠癌的治疗之争，低剂量阿司匹林的结直肠癌术后预防等。但更振奋人心的是，免疫治疗PD-1单抗nivolumab/pembrolizumab首次“登堂入室”，成为NCCN指南治疗路径上的“座上宾”，具体如下：
一.既往接受辅助治疗12个月内出现异时转移的不可切除的结直肠癌患者
可切除的结直肠癌患者术后优先考虑FOLFOX/CAPOX进行辅助治疗，12个月内如果出现不可切除的新发转移，除了可采用传统的伊立替康为基础的化疗方案外，nivolumab/pembrolizumab也可作为治疗方式之一，但适用条件是dMMR/MSI-H（MMR蛋白缺乏或微卫星高度不稳定）的患者。
二、不适合高强度化疗的晚期或转移性的结直肠癌患者
部分晚期或转移性的结直肠癌患者由于体质问题不能承受高强度化疗的情况，除减少化疗药物使用外，也可以一线采用nivolumab/pembrolizumab，适用条件：dMMR/MSI-H患者。
三、既往奥沙利铂为基础的化疗失败的晚期结直肠癌患者
晚期结直肠癌的传统化疗以奥沙利铂为基础，分别配以氟尿嘧啶或伊立替康及抗血管或EGFR的靶向药物，而这些治疗失败后的二线或三线甚至更后线治疗均可以采用PD-1单抗nivolumab/pembrolizumab，适用条件：dMMR/MSI-H患者。
四、氟尿嘧啶为基础的化疗失败的晚期结直肠癌患者
此类患者的二线/三线或后线治疗上也可以采用PD-1单抗nivolumab/pembrolizumab，适用条件：dMMR/MSI-H患者。
综上，对于术后辅助治疗后早期失败的晚期转移不可切除患者、晚期结直肠癌患者在检测到dMMR/MSI-H后均可采用PD-1单抗nivolumab/pembrolizumab治疗。
下面带大家一起探讨一下结论后的一些细节。
1. PD-1单抗的药物剂量
2.临床试验效果如何
Keytruda：
基于一项II期临床试验（NCT01876511），采用pembrolizumab（Keytruda，就是常说的K药）治疗41例之前治疗过的进展的转移的具有或不具有MMR缺乏的肿瘤患者。分三组，一组：MMR缺乏的结直肠癌患者（N=11）；二组：MMR丰富的结直肠癌患者（N=21）；三组：MMR缺乏的其他肿瘤患者（N=9）。终点是20周时患者的免疫相关性的ORR及PFS。
也是基于一项II期临床试验（CHECKMATE-142）中期结果，试验中采用nivolumab（opdivo，也就是常说的O药）联合或不联合ipilimumab治疗既往治疗失败的晚期结直肠癌患者，单药nivolumab治疗MMR缺乏的患者PFS是5.3个月，治疗MMR丰富的患者PFS只有1.4个月。Nivolumab联合ipilimumab治疗MMR缺乏的患者PFS还未达到意味更长。下面是针对dMMR/MSI-H类患者的具体疗效汇总：
3. dMMR/MSI-H成为结直肠癌的预测疗效指标？
免疫治疗的疗效预测指标一直未确定，在既往癌肿的试验中通常采用肿瘤细胞表面的PD-L1的表达进行初次预估，但结论不一。在结直肠癌中他们也曾以PD-L1为分界标准，但是最后的独立预后分析显示PD-L1表达水平的高低未有效影响预后。其实，除了PD-L1，在业界比较受大家认可的一个评价指标是基于肿瘤细胞内的基因突变负荷。基于的理论是说肿瘤的基因突变负荷越多，其在细胞表面表达的异型抗原越多，也越容易引起机体的免疫攻击，免疫治疗的疗效也会越显著。曾经在Nature上发表过一篇各癌肿中的基因突变负荷情况分析图显示，黑色素瘤、肺鳞癌、肺腺癌、膀胱癌、胃癌、食管癌、结直肠癌及头颈鳞癌的突变负荷排名前列，而目前PD-1的单抗在这些癌肿中的疗效都已得到很确切的阳性结果，很多已得到FDA的批准及NCCN的推荐。也侧面证实了该理论的适用性。
而dMMR/MSI-H类的结直肠癌正是结直肠癌中的那部分高突变群体。mmr（mismatch repair）基因又称为DNA的错配修复蛋白，具有修复DNA碱基错配，保证DNA复制高保真性，有利于维持基因组的稳定性和降低自发性突变等。微卫星不稳定性(MSI) 是指DNA甲基化或基因突变致错配修复(MMR)基因缺失，从而导致微卫星重复序列长度的改变。mmr系统失控会导致序列中微卫星序列的不稳定性(MSI) 或编码功能蛋白的基因突变，进一步可导致MMR蛋白表达缺失，从而改变正常细胞功能，从而引发肿瘤。主要与遗传性结直肠癌（林奇综合症）患者发病相关，在散发性结直肠癌中发生率占15%左右。
目前，检测是否属于dMMR/MSI-H类患者有两种方式：1.免疫组化检测MMR类蛋白，此方法简单、花费较低，普通医院即可进行，缺点是检测不全。2.进行二代基因测序，包括林奇综合症的筛查，mmr基因突变、微卫星稳定性的检测，覆盖较全，但花费相对要多。
最近，为一位结直肠癌患者朋友进行的Memorial Sloan Kettering Cancer Center（全美肿瘤排名第二）的远程会诊报告中，国外医生也强烈建议林奇综合症及基因突变负荷的检测，如果阳性，优先推荐PD-1的治疗。
希望免疫治疗能为结直肠癌朋友开拓新天地！
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