燃！三大PARP抑制剂新数据争锋2019ASCO
III期SOLO1试验序列研究：分析奥拉帕利不良反应，摘要号5539，5541,5551,5554
SOLO1是一项国际的、随机对照3期临床试验，研究人群为BRCA1、BRCA2或两者皆有突变的、新诊断的晚期（FIGO III-IV期）高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌患者，且铂类化疗后达到完全缓解或部分缓解。这些患者按照2：1的比例分为两组，分别接受奥拉帕利（300mg每周两次）或安慰剂。共391人入组临床实验，一个人没有接受安慰剂。随机分为奥拉帕利组（n=260）,安慰剂组（n=130）。患者每天两次接受奥拉帕尼片300 mg或安慰剂直至进展，并纳入安全性分析。
摘要号5539
olaparib的中位治疗持续时间约为25个月，安慰剂的中位治疗时间为14个月。最常见的AE（恶心，呕吐，疲劳/虚弱，贫血）和中性粒细胞减少症和血小板减少症。上述不良反应首次发病的中位时间分别为<3个月; 第一次事件持续中位数<2个月，除了疲劳/虚弱，持续中位数<4个月。结论：使用奥拉帕尼治疗的晚期OC新诊断患者的AE通常发生在早期且易于控制，几乎没有停药。
摘要号5541
双臂中位随访时间为41个月。无论手术时间，手术后残留疾病状态或铂类化疗后的反应如何，奥拉帕利组PFS均有显着改善。在有基线影像学证据（n = 80; eCRF）的患者中，奥拉帕利的客观缓解率为43％，其中CR，28％。安慰剂的客观缓解率为23％，其中CR，12％。结论： olaparib与安慰剂相比，在新诊断的晚期OC和BRCAm患者的维持治疗中，无论手术或肿瘤状态如何，均可改善预后。
摘要号5551
在391例患者中，282例患有BRCA1m（72％），106例患有BRCA2m（27％），3例患者（1％）患有BRCA1m和BRCA2m（表2）。在初步数据截止时，BRCA1突变组中有155例（55％），BRCA2突变组中有43例（41％），而BRCA1 / 2突变组中没有一个有疾病进展。接受olaparib且在1,2和3年无进展的BRCA1突变患者的百分比分别为86％，69％和53％（52％，36％和26％接受安慰剂）和BRCA2突变的患者分别为92％，85％和80％（分别为50％，32％和29％）。结论：无论是否患有BRCA1m或BRCA2m，所有患者均显示olaparib与安慰剂相比，PFS显着有益。但那些患有BRCA2m的患者似乎从维持奥拉帕尼获得的益处大于BRCA1m患者。
摘要号5554
该研究用于评估上述情况下奥拉帕利在中国人中的疗效和安全性。
64名患者被随机分组接受研究治疗（奥拉帕利组，n =44;安慰剂组，n = 20）。双臂中位随访时间约为30个月。奥拉帕利组未达到中位PFS，安慰剂组为9.3个月（见表）。奥拉帕利组中最常见的不良事件（AE）是恶心（n = 28，63.6％）、贫血（n = 25，56.8％）和呕吐（n = 18，40.9％）。奥拉帕利组有56.8％发生≥3级AE，而安慰剂组为30.0％；最常见的≥3级AE是贫血（n = 16，36.4％）。 奥拉帕利组剂量中断、减量和停药发生率分别为56.8％、27.3％和6.8％（安慰剂组分别为30.0％、10％和0）。
III期SOLO3试验：Olaparib单药优于化疗治疗gBRCA突变铂敏感性复发性卵巢癌（PSR OC）患者，摘要号5506
该研究纳入266例gBRCA突变的铂敏感复发的卵巢癌患者，按照2：1的比例随机分为奥拉帕利组（n=178）和化疗组（n = 88）。其中奥拉帕尼片，剂量为300 mg bid，化疗药物分别为（TPC）（紫杉醇[P; 80 mg / m2，第1天（D1），D8，D15，D22每4周一次） q4w）,n=20]，拓扑替康[T; 4 mg / m2 D1，D8，D15q4w,n=8]，吉西他滨[G; 1000 mg / m2 D1，D8，D15 q4w, n = 13]或PLD[50 mg / m2 D1 q4w]，n=47）, 223例（84％）患有基线BICR可测量疾病（奥拉帕尼，n = 151; TPC，n = 72）。
结果：奥拉帕利组ORR为72％，TPC组为51％（P = 0.002）。
BICR评估的中位PFS分别为 olaparib vs TPC为13.4vs 9.2个月，; P = 0.013。
研究者评估，中位PFS分别为 olaparib vsTPC为13.2 vs 8.5个月，P<0.001;
奥拉帕尼最常见的不良事件（AEs）是恶心（65％vs 34％[TPC]）和贫血（50％vs 25％），TPC是手掌 - 足底红斑感觉（PPE; 36％vs1％[olaparib]）和恶心。两组中最常见的≥3级AE均为贫血（21％[olaparib]vs 0 [TPC]），PPE（0 vs 12％）和中性粒细胞减少（6％vs 11％）。对于olaparibvs TPC，严重的AE报告为24％vs 18％，AE导致治疗中止7％对20％。结论：相对于化疗，olaparib单药治疗的gBRCAm PSR OC患者显著提高ORR和PFS。
II期CLIO研究：olaparib单药治疗 vs化疗治疗铂耐药卵巢癌患者，摘要号5507
CLIO试验评估了olaparib单药与标准化疗治疗铂耐药卵巢癌（PROC）。该研究纳入了100例PROC患者，按2：1随机分为奥拉帕利（300 mg片剂，BID ，N = 67）或标准化疗组（PLD40 mg / m2 q 4周; Topotecan 1.25） mg / m2第1-5天q 3周;紫杉醇80mg / m 2第1天，8,15 q 3周;吉西他滨1000mg/ m 2第1天，第8天和第15天每周4次）。
PLD 40 mg/m2 q 4 周一疗程; Topotecan 1.25 mg/m2 day 1—5 3周一疗程; Paclitaxel 80 mg/m2 day1, 8,15 3周一疗程s; Gemcitabine 1000 mg/m2 day 1, 8and 15 3周一疗程，n=33）。
结果：奥拉帕利组ORR（未经证实）为18％（12/67），标准化疗组为6％（2/33）。 OLA组gBRCAm的ORR为38％（5/13），gBRCAwt患者ORR为13％（7/54）。值得注意的是，2名患有gBRIP1突变的患者在OLA下没有反应。 奥拉帕利组的DCR为35.8％（24/67），化疗组为42％（14/33）。 gBRCAm中OLA下的DCR为62％（8/13），而gBRCAwt疾病中为30％（16/54）。中位反应持续时间（DOR）和中位无进展生存期（PFS）相似：OLA和CT分别为5.4个月vs 4.5个月（DOR）和2.9个月对3.4个月（PFS）。对于OLA和CT，≥3级治疗相关的AE发生率分别为奥拉帕利组60％，化疗组为52％。结论：与gBRCAwt患者的化疗相比，Olaparib单药治疗在PROC中显示出良好的反应率。
II期GCIG PARP抑制剂耐药后，使用奥拉帕利联合西地尼布是可行的，摘要号5521
该研究为评估奥拉帕尼联合西地尼布治疗PARP抑制剂耐药进展的HGSOC患者疗效的II期试验。该研究纳入34例患者，分为三组，：i）PARPi（PS）后铂敏感，n=11，ii）PARPi（PR）后铂耐药,n=10和iii）PARPi进展后化疗再次激发的探索队列,n=13（PE）。患者接受olaparib片剂150mg BID与西地尼布20mg QD直至进展或不可接受的毒性。每8周进行一次CT扫描。在9/11 PS，8/10 PR和7/13 PE患者中发现BRCA1/ 2突变。
结果：疾病控制率为64.7%，4例患者部分反应（PR中2个，PE组中2个）和18例患者稳定疾病16周PFS分别为：PS为54.5％，PR为50％，PE为36％。 1年OSPS为81.8％，PR为64.8％，PE为39.1％。主要相关不良事件为贫血，高血压，腹泻和疲劳，3级<10％。分析PARPi耐药的不同机制，BRCA1 / 2和其他同源修复（HR）基因的逆转突变; BRCA，HR和MDR上调，CCNE扩增和RIG-I喜欢受体下调。结论：PARPi失败后使用奥拉帕尼 - 赛迪拉尼治疗是可行的。
niraparib联合bevacizumab 优于 niraparib单药治疗复发性铂敏感性卵巢癌： NSGO-AVANOVA2 / ENGOT-OV24研究，摘要号5505
该研究共入组97例敏感复发卵巢癌患者，随机分配到尼拉帕利单药组（n=48）和尼拉帕利联合贝伐单抗组（n=49）。联合组中位PFS为11.9个月，单药组PFS为5.5个月，显著延长了1倍（P<0.001）。
亚组分析结果：HRD阳性患者（n=54），两组对比的HR为0.36（95%CI，0.18~0.69）；HRD阴性患者（n=43），两组对比的HR为0.47 （95%CI，0.24~0.95）；gBRCA突变患者（n=34），两组对比的HR为0.53 （95%CI，0.23~1.21）；非gBRCA突变患者（n=63），两组HR为0.33（95%CI, 0.18-0.61）；无化疗间期6~12个月（n=38），HR为0.29（95%CI，0.14~0.62）；无化疗间期>12个月（n=59），HR为0.42（95%CI，0.22~0.80）。校正分层因素后的HR为0.35（95%CI，0.21~0.57；P<0.001）。
在治疗相关的3~4级不良事件发生率上，两组无显著差异，高血压（26.5% vs 0%）和中性粒细胞减少（12.2% vs 2.1%）除外。采用EORTC QLQ-C30 和OV28问卷评估患者报告的治疗结局，两组相似。
尼拉帕利单药和联合贝伐珠单抗治疗铂敏感复发卵巢癌，均观察到有意义的疗效。相比于尼拉帕利单药，尼拉帕利联合贝伐珠单抗方案治疗铂敏感复发卵巢癌患者，可以显著延长PFS，无论患者的HRD状态和无化疗间期如何。
III期ARIEL3试验：卢卡帕利显著改善患者的TFST，PFS2和TSST，摘要号5522
ARIEL3是卢卡帕利维持治疗铂敏感复发性卵巢癌的随机Ⅲ期研究，患者按2∶1 随机分配接受卢卡帕利（600mg，bid）或安慰剂治疗，该研究的初步结果既往已经报道，显示卢卡帕利显著改善铂敏感复发卵巢癌的无进展生存（PFS）(Coleman ,et al. Lancet.2017;390:1949-61)。这次ASCO 对该试验进行分组分析，分为3组，分别为BRCA突变; BRCA突变野生型BRCA /高杂合性丢失（LOH）; 和意向治疗（ITT）人群。研究终点包括至第一次后续治疗的时间（TFST）、至第二次出现进展的时间（PFS2）、至第二次后续治疗的时间（TSST）。
结果：常见的副作用是恶心、疲劳、贫血等。最常见的≥3级TEAE是贫血/血红蛋白减少（21.5％对0.5％）和丙氨酸/天冬氨酸氨基转移酶增加（10.2％对0.0％）。结论：在所有具有铂敏感性复发性OC的队列中，Rucaparib显着改善临床上TFST，PFS2和TSST。
铂敏感（PS）复发性卵巢癌（rOC）选择Bevacizumab还是PARP抑制剂进行维持治疗？摘要号5564
铂敏感复发卵巢癌患者通常首选含铂化疗（CT）。在这种情况下，添加靶向药物如贝伐单抗（BEV）或PARP抑制剂（PARPi）作为伴随和/或维持治疗已经显示出改善无进展存活（PFS）。根据BRCA状态，在随机试验（RCT）中没有直接比较的情况下，进行了荟萃分析，评估BEV和PARPi在铂敏感复发卵巢癌患者中的疗效差异。
通过PubMed，Embase和Medline中搜索了用BEV（n = 3,1563）或PARPi（n = 5,1839）治疗的铂敏感复发卵巢癌患者的试验。仅包括以PFS作为主要终点的试验。分为所有来源（AC），BRCA突变位（BRCAm）和BRCA野生型pts（BRCAwt）。结果：在不分BRAC突变状态的患者中，与BEV相比，PARPi改善了PFS。在BRCAm患者中，与BEV相比，PARPi的PFS增加甚至更高。在BRCAwt患者中，PARPi对BEV的益处无统计学意义。
结论：根据间接比较，PARPi对PS rOC的治疗效果最好，特别是在之前未接受过PARPi治疗的BRCAm患者中。BEV可能仍然是BRCAwt pts的一个选择
Veliparib联合含铂化疗和贝伐单抗一线治疗上皮卵巢癌患者 ，摘要号5523
本研究旨在确定veliparib的推荐II期剂量（RP2D）以及联合疗效。
该研究纳入424例新诊断为II-IV期EOC患者。评估了6种方案，3种化学方式，2种veliparib给药方式：连续（D1-21）或间歇（第2-5天） BID。
化疗包括1：IV q3周卡铂（C）（AUC 6）和紫杉醇（T）（175mg/ m 2）;
2，IV q3周C（AUC 6）和每周T（80mg / m2）;
3，IV T（135mg / m 2，第1天），IP顺铂（75mg / m 2，第1天或第2天）和IP T（60mg / m 2，第8天）。贝伐单抗15mg / kg开始第2周期并继续作为单一疗法周期7-22。
结果：所有方案的RP2D均为veliparib 150mg BID。 (阳性残留病）BRCA，BRCAwt和BRCA ukn分别为14.6,19.1和16.9个月。对于无严重残留疾病，PFS分别为NR，34.2和24.5个月。在高级别浆液性患者的维持治疗中可加入veliparib
尼拉帕利维持治疗铂敏感卵巢癌患者，无论BRAC突变状态以及HRD状态，均可获益。摘要号5568
Niraparib是一种口服PARP抑制剂，用于维持治疗BRCA突变（BRCAmut）和BRCA野生型（BRCAwt）铂敏感复发性卵巢癌患者。NOVA研究证实尼拉帕利用于PSR卵巢癌维持治疗时不论BRCA突变或HRD状态如何，均观察到较好的疗效。为了确定HRD阴性的患者的治疗益处是否可能由其他同源重组修复（HRR）基因的突变引起，我们分析了NOVA非gBRCAmut队列中无进展生存期和其他HRR基因突变之间的关系。
取NOVA研究中 非gBRAC突变队列的331名患者的肿瘤样本进行回顾性生物标志物分析。使用43-基因NGS测定评估HRR基因的突变状态，包括BRCA1 / 2和16个额外的HRR基因。结果发现，尼拉帕利在BRCA体细胞突变（HR，0.27）和BRCAwt pts（HR，0.47）中表现出临床益处。此外，具有其他HRR基因突变的BRCAwt pts也获益于niraparib（HR，0.31），BRCAwt / HRRwt pts（HR，0.49）也是如此。当根据HRD评分对BRCAwt/ HRRwt患者进行分类时，在HRDpos和HRDneg患者中也观察到临床获益，HR分别为0.33和0.60。虽然这些生物标志物具有良好的预测值，但并不是尼拉帕利维持治疗适应症中的良好阴性预测因子。结论：这项针对ENGOT-OV16 / NOVA非gBRCAmut队列的回顾性探索性分析表明，尽管具有体细胞BRCA突变和其他HRR突变的患者受益于尼拉帕利治疗，但在没有HRR突变的HRD阴性患者中也可见临床获益，这可能与卵巢肿瘤内的其他基因组，表观遗传或功能改变尚未确定。