“死菌”有啥用？一文总结后生元的潜在益处
编者按
尽管我们目前仍处于后生元研究的早期阶段，但是无论是研究者还是产业人都对这类物质充满了期待。那么，后生元究竟可能可以改善哪些健康问题呢？
今天，我们共同关注后生元的健康益处。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。
后生元的益处？
随着后疫情时代的到来，消费者越来越注重整体健康，益生菌市场规模也随之快速增长。然而，由于益生菌需要在保持活性的前提下，才能发挥作用，因此对产品的加工、包装、运输、储存等都提出了挑战。而与益生菌相比，“死菌”后生元则具有更多的灵活性，在配方、安全性和监管上均具有较大的优势。
此前的许多动物实验都已经证明，灭活细菌仍可能具有活性。一个经典的例子是由发酵乳杆菌和德氏乳杆菌高温灭活处理制成的制剂。研究表明，与接受标准啮齿类动物饲料的对照组相比，饲喂该制剂的小鼠表现出更强的社交能力和较低的基线皮质酮水平（应激激素），并且肠道微生物组的组成发生了一定的变化1。
尽管相较于益生菌，后生元的起步较晚，但是当前已经有不少研究探究了后生元可能存在的健康益处，主要针对的问题包括：（1）腹泻；（2）肠易激综合征；（3）过敏；（4）压力。下面，我们将一一进行详细讨论。
问题1：腹泻
尽管来源于人体研究的数据是有限的，但是多项研究表明，某些后生元可能具备缓解腹泻的益处。有研究表明，口服灭活乳酸菌可以缓解慢性不明原因的腹泻2。
一项试验研究了热灭活的鼠李糖乳杆菌 GG 与活的鼠李糖乳杆菌 GG 对小儿急性轮状病毒腹泻的疗效，结果表明，两组轮状病毒腹泻的临床恢复情况相似3。
2014 年发表的一项荟萃分析共纳入了4项随机对照试验，涉及了 304 名 1~48 个月的患有急性胃肠炎的儿童。该荟萃分析的结果表明，与安慰剂相比，热灭活嗜酸乳杆菌 LB 可缩短住院患儿，而非门诊患儿的腹泻持续时间。两组第 3 天治愈的几率相似，但是嗜酸乳杆菌 LB 增加了第 4 天治愈的几率4。
但是另一项关于热灭活嗜酸乳杆菌制剂的研究认为，灭活后的嗜酸乳杆菌可能对儿童具有负面作用5。
具体地，该试验探究了热灭活嗜酸乳杆菌制剂和营养素对 6~12 个月大、腹泻相关死亡率高的婴儿（要求前 2 周至少发生 1 次腹泻）的影响。该试验共设置了 3 组：安慰剂组；微量营养素（包含锌）组；微量营养素（包含锌）+热灭活嗜酸乳杆菌制剂组。
结果表明，微量营养素+热灭活嗜酸乳杆菌制剂组的腹泻患病率为 26%，微量营养素组的腹泻患病率为 15%，安慰剂组的腹泻患病率为 26%。尽管这三组之间的差异无统计学意义，但作者提出，添加热灭活嗜酸乳杆菌对这些儿童有负面影响。
虽然有多项研究支持了多种后生元缓解腹泻的效应，但是这其中的机制仍不明确，且有部分试验结果之间存在矛盾之处，仍需进一步的探究。
问题2：肠易激综合征
肠易激综合征（IBS）是一种常见的慢性疾病，患者会出现以下症状：腹痛、不适、腹胀、便秘或腹泻或两者兼而有之。不同患者的症状不同，目前尚无有效的治疗手段。
2011 年发表的一项试验探究了灭活乳酸菌 Lacteol 对 IBS 的效果，该试验纳入了 297 名腹泻型 IBS（IBS-D）患者，评估了使用灭活乳酸菌 Lacteol 一个月对病情的改善效果。结果表明，灭活乳酸菌可以减轻 IBS 患者的症状，包括疼痛评分、腹胀评分明显下降。但是由于该试验并未设置对照组，因此可能存在安慰剂效应6。
随后，2020 年发表的一项随机、双盲、安慰剂对照试验，探究了热灭活双歧杆菌 MIMBb75 对 IBS 的治疗效果。该研究对 443 例 IBS 患者进行了口服热灭活双歧杆菌 MIMBb75 的治疗，结果显示，与对照组相比，该疗法显著缓解了 IBS 相关的症状，如腹痛或不适、腹胀和不正常的排便习惯。而且试验组与对照组的安全性和耐受性接近，均无严重不良事件7。
上述两项试验体现出了后生元治疗 IBS 的潜力，未来值得进一步研究，以确认究竟是哪些后生元可以帮助 IBS 患者改善症状。
问题3：过敏
Kirjavainen 等人在 35 例患有特应性湿疹且对牛奶过敏的婴儿（平均 5.5 个月）中，比较了深度水解乳清配方产品（EHWF）添加活的或灭活的鼠李糖乳杆菌 GG，以及无添加 EHWF 的功效8。
结果显示，EHWF 组、EHWF+活鼠李糖乳杆菌 GG 组和 EHWF+热灭活鼠李糖乳杆菌 GG 组的 Scoring Atopic Dermatitis 评分（特应性皮炎评分），均显著降低（基线与 1 个月干预结束比较）。但与其他两组相比，EHWF+热灭活鼠李糖乳杆菌 GG 组的腹泻风险显著升高（P=0.05）。
2020 年发表的一项随机临床试验（RCT），探究了细胞溶解产物（包含热灭火大肠杆菌和粪肠球菌）是否能够预防儿童过敏疾病9。
该研究总共纳入了 402 名新生儿（父母中至少一位为特应性疾病患者），并将其 2 组，2 组儿童在 5 周龄至 7 月龄期间分别口服细菌溶解产物或安慰剂，跟踪随访至学龄时期（6~11 岁）。结果表明，两组儿童并无差异，该细菌溶解产物无法显著降低学龄时期的过敏性皮肤炎、过敏性鼻炎、哮喘及变应性致敏的发病率。
不过另一项针对特应性皮炎的研究发现，每日补充 RHT3201 产品（热灭活的鼠李糖乳杆菌 IDCC 3201），持续 12 周，可显著缓解中度特应性皮炎患儿的疾病评分，并降低过敏性炎症标志物的水平10。
问题4：压力管理
肠-脑轴已经成为微生物组领域的热点之一。那么，后生元是否也有可能通过肠-脑轴，来调节压力，舒缓情绪呢？
2017 年的一项研究，探究了热灭活的加氏乳杆菌 CP2305 对参加尸体解剖课程的医学生的压力缓解作用。结果发现，该灭活菌株可以改善压力相关的躯体症状和睡眠质量11。
2019 年的一项随机、双盲、安慰剂对照研究进一步探究了该灭活菌株的压力缓解效应。该研究纳入了 60 名为全国医师考试做准备的医学生，要求受试者每天服用 1 次含有灭活 CP2305 的片剂或安慰剂，持续 24 周。结果表明，与安慰剂组相比，服用 CP2305 片剂可以显著降低焦虑和睡眠障碍12。
上述研究在一定程度上展现出了加氏乳杆菌 CP2305 改善情绪、调节压力的潜力，不过仍需更大规模的试验进一步证实。
仍需要大量的研究
目前，灭活后的鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌以及双歧杆菌的人体研究较多。不过，也有其他灭活菌株进行了人体研究，如凝结芽孢杆菌（对接受自卫训练的士兵主动运动反应的影响），曼氏分支杆菌（结核病），草分支杆菌（哮喘）和流行性感冒杆菌（重度慢性阻塞性肺疾病）。
值得一提的是一种名为母牛分支杆菌的细菌，由于其热灭活后所具有的免疫调节和抗炎特性，受到了广泛的关注。
近年来，关于后生元的研究不断涌现，但是必须要承认的是，我们仍然处于这一领域的起步阶段，我们对后生元的了解十分有限，还存在许多未知。未来，我们需要进一步开展人体研究和深入的机制研究，以阐明不同后生元的具体健康益处和作用机制。
参考文献：
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1.Warda, A. K. et al. Heat-killed lactobacilli alter both microbiota composition and behaviour. Behav. Brain Res. 362, 213–223 (2019).
2.Xiao, S. D. et al. Multicenter, randomized, controlled trial of heat-killed Lactobacillus acidophilus LB in patients with chronic diarrhea. Adv. Ther. 20, 253–260 (2003).
3.Kaila, M., Isolauri, E., Saxelin, M., Arvilommi, H. & Vesikari, T. Viable versus inactivated lactobacillus strain GG in acute rotavirus diarrhoea. Arch. Dis. Child. 72, 51–53 (1995).
4.Szajewska, H., Ruszczynski, M. & Kolacek, S. Meta-analysis shows limited evidence for using Lactobacillus acidophilus LB to treat acute gastroenteritis in children. Acta Paediatr. 103, 249–255 (2014).
5.Sharieff, W., Bhutta, Z., Schauer, C., Tomlinson, G. & Zlotkin, S. Micronutrients (including zinc) reduce diarrhoea in children: the Pakistan Sprinkles Diarrhoea Study. Arch. Dis. Child. 91, 573–579 (2006).
6.Tarrerias, A. L. et al. The effect of inactivated Lactobacillus LB fermented culture medium on symptom severity: observational investigation in 297 patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Dig. Dis. 29, 588–591 (2011).
7.Heat-inactivated Bifidobacterium bifidum MIMBb75 (SYN-HI-001) in the treatment of irritable bowel syndrome: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 5, 658–666 (2020).123.
8.Kirjavainen, P. V., Salminen, S. J. & Isolauri, E. Probiotic bacteria in the management of atopic disease: underscoring the importance of viability. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 36, 223–227 (2003).
9.Roßberg S, Keller T, Icke K, Siedmann V, Lau I, Keil T, Lau S. Orally applied bacterial lysate in infants at risk for atopy does not prevent atopic dermatitis, allergic rhinitis, asthma or allergic sensitization at school age: Follow-up of a randomized trial. Allergy. 2020 Aug;75(8):2020-2025.
10.Jeong K, Kim M, Jeon S A, et al. A randomized trial of Lactobacillus rhamnosus IDCC 3201 tyndallizate (RHT3201) for treating atopic dermatitis[J]. Pediatric allergy and immunology, 2020, 31(7): 783-792.
11.Nishida, K. et al. Para-psychobiotic Lactobacillus gasseri CP2305 ameliorates stress-related symptoms and sleep quality. J. Appl. Microbiol. 123, 1561–1570 (2017).
12.Nishida, K., Sawada, D., Kuwano, Y., Tanaka, H. & Rokutan, K. Health benefits of Lactobacillus gasseri CP2305 tablets in young adults exposed to chronic stress: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Nutrients 11, 1859 (2019).
作者｜617、Jessica
审校｜617
编辑｜咲