【综述】深度学习和影像组学在头颈部恶性肿瘤影像学中的研究进展
文章来源：中华放射学杂志2020,54(10):1021-1024
作者：邹颖 夏爽
影像组学模型建立在手工提取特征的基础上，而深度学习可以自动学习这些特征，两者结合的应用前景更加广阔，是目前影像学发展的热点和焦点。目前已有较多学者利用影像组学和深度学习对头颈部恶性肿瘤的影像学研究进行了深入讨论。笔者就深度学习和影像组学在头颈部恶性肿瘤分期、鉴别诊断、转移淋巴结的评估、肿瘤的基因型预测及预后的辅助判断等方面展开综述。
随着科学技术飞速发展，放射学处于一项重大技术变革——人工智能的边缘，其已在疾病检测、解剖分割及影像图像质量评估等诸多方面取得了较好的应用成果［1］。深度学习是目前人工智能发展的热点和焦点，影像组学可以提取图像的内在特征，两者联合拥有更加广阔的应用前景。笔者针对深度学习、影像组学以及基于深度学习的影像组学（deep learning-based radiomics，DLR）在头颈部恶性肿瘤影像诊断方面的研究现状进行综述，旨在讨论未来人工智能在影像诊断方面的发展方向。
一、深度学习和影像组学的概念
所谓深度学习是指通过组合低层特征形成更加抽象的高层特征或类别，进而从大量的输入数据中学习有效特征，并把这些特征用于分类、回归和信息检索的一种技术。其模型种类众多，目前在医学影像学领域，卷积神经网络（convolution neural network，CNN）的应用最为广泛。
影像组学是指从CT、MRI、PET-CT等图像中高通量地提取大量信息，包括一阶统计特征、空间几何特征、纹理特征和小波特征，从而将感兴趣区（region of interest，ROI）的影像数据转化为具有高分辨率的空间特征数据，进而实现病变特征的提取与模型建立。其中，logistic回归模型因其简单易行，是目前最受欢迎且常用的监督分类器，其他常用的分类器还包括决策树、神经网络、支持向量机、贝叶斯分类器和随机森林等。
影像组学模型建立在手工提取特征的基础上，而深度学习可以自动学习这些特征［2］。为了克服影像组学的不足，一个更可靠、更先进的混合模型应运而生，它同时利用了影像组学和深度学习的策略，称之为DLR。与现有的影像组学方法不同，在DLR中，高通量的图像特征直接从深度神经网络中提取，不涉及额外的特征提取操作，因此不会由于特征计算而给分析带来额外误差，特征的有效性只与分割的质量有关。目前DLR模型已成功应用于头颈部恶性肿瘤的基因型预测［3, 4］、术前分期［5, 6］、淋巴结转移预测［7］、预后评估［8］等诸多方面。
二、深度学习和影像组学在头颈部恶性肿瘤影像学中的研究焦点
目前，影像学在评价头颈部恶性肿瘤方面主要涉及以下3个焦点：（1）如何在术前根据肿瘤的分期、鉴别诊断准确指导临床治疗方案的制定，并针对疾病和局部淋巴结的复发和转移进行术前预判；（2）随着基因分子学在影响肿瘤行为和临床结果方面的作用日益受到重视，是否可以从影像学表现中准确提取基因型特征，从而在无创前提下，预知更多的信息以指导临床治疗；（3）如何准确评估不同方法的疗效，从而对患者的预后进行辅助判断。基于此，深度学习和影像组学针对以上诸多方面，是否可以为临床提供解决方案，以及目前的研究进展是本文的综述重点。
三、深度学习和影像组学在头颈部恶性肿瘤影像学中的研究进展
1.头颈部恶性肿瘤分期：肿瘤的分型、分级和分期是评价肿瘤生物学行为的重要指标，对指导个体化治疗方案的制定和疗效监测有着重要作用。对于早期（Ⅰ~Ⅱ期）的头颈部恶性肿瘤，一般建议采用手术或放疗的单一治疗方式；而对于晚期（Ⅲ~Ⅳ期）患者，一般需要联合模式治疗［9］。虽然不同分期肿瘤间的影像特征存在差异，但距离准确的个体化诊断还很遥远［10］。
目前，已有研究结果显示，基于T2WI和T1WI增强扫描图像联合的影像组学特征在区分早晚期头颈部鳞状细胞癌方面具有较好的分类性能［10］。对于鼻咽癌患者，基于MRI的影像组学模型证明了其与患者的T分期及总体分期高度一致［11, 12］。基于PET图像的纹理特征可以在一定程度上对口咽癌和下咽癌的肿瘤分期进行预测［13］。以上研究表明通过提取ROI的统计方差、直方图特征或纹理特征所构建的影像组学模型，可以预测肿瘤分期，其准确度、灵敏度、特异度可分别达0.857、0.885、0.813［10］。考虑到大多数肿瘤的异质性，笔者认为如果能在影像组学特征的基础上使用更多的临床参数，如实验室检查指标、临床预后参数等，将会做到更好的肿瘤分期，其结果最终可以与组织病理学的结果相媲美。
基于MRI建立的DLR模型，其量化能力优于手动提取特征的模型，无论是在观察能力或为患者提供预后信息等方面，DLR模型都具有指导和促进临床决策的潜力。已有研究利用常规MRI数据，开发了一种性能良好的DLR模型，用于脑膜瘤分级的无创性个性化预测，受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积达0.811［5］。相信未来结合多参数、多模式MRI的DLR可以为头颈部恶性肿瘤的分期做出更加准确的预测和评估。
2.头颈部恶性肿瘤的鉴别诊断：很多头颈部肿瘤在临床和影像学表现上难以区分，需要活检来提供组织诊断。而不同肿瘤的病理分期、手术方案、治疗决策及预后不尽相同，因此术前准确的鉴别诊断至关重要。由于活检是一个有已知风险的侵入性手段，寻找替代的非侵入性诊断方法备受关注。
已有研究表明，基于MRI的影像组学为评估潜在的肿瘤病理提供了重要手段，并提高了不同肿瘤的鉴别诊断能力。利用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）logistic回归模型从806个放射组学特征中选择的5个特征（1个灰度一阶统计特征、2个纹理特征和2个小波滤波纹理特征）所构建的预测模型成功鉴别了眼附件淋巴瘤与特发性眼眶炎症［14］。目前的研究结果提示基于MRI的影像组学对于头颈部肿瘤的鉴别诊断有很大的应用空间。在这些研究中使用了不同的分类器，由于算法不同而具有各自的优缺点，笔者认为建立影像组学模型的关键是寻找最优的分类器。有学者通过比较，认为logistic回归模型效能较好［15］。在组合分类器时，根据组合方式和分类器的一致模式，分类性能会有所不同，当所有分类器使用相同的权重和简单多数投票方式达成一致时，收益最大。
虽然目前基于MRI的DLR模型尚未应用于头颈部肿瘤的鉴别诊断当中，但是相信在不久的将来，必将辅助临床医生于术前对不同肿瘤进行鉴别诊断，使其做出正确的临床决策。
3.检测转移淋巴结：颈部转移性淋巴结的范围和浸润程度对指导选择头颈部恶性肿瘤临床术式至关重要，也是与患者生存、局部复发和远处转移密切相关的预后指标。临床工作者对预测模型兴趣很大，认为该模型有望提高诊断准确性，并可减少不必要的颈部淋巴结清扫工作。
目前在头颈部肿瘤淋巴结检测方面，深度学习主要应用于甲状腺癌［16, 17］和头颈部鳞状细胞癌［18］。有学者开发了基于深度学习的计算机辅助诊断（computer aided diagnosis，CAD）系统，用于CT［16］、超声［17］定位和鉴别甲状腺癌转移淋巴结。基于超声的CAD系统灵敏度高，可作为筛选工具，但其特异度较低；基于CT的CAD系统虽得到了较高的ROC曲线下面积（0.953），但其临床应用价值还需进一步评估。Ariji等［18］初步探讨了深度学习在口腔鳞状细胞癌颈部淋巴结转移CT诊断中的应用，发现深度学习模型与放射科医师的诊断效能差异无统计学意义。
基于超声或CT的影像组学目前主要应用于甲状腺乳头状癌颈部淋巴结的检测。Park等［19］通过提取甲状腺癌原发灶超声图像的影像组学特征，发现年龄、性别、肿瘤大小和是否存在中央区淋巴结转移联合构建的组学标签可以成功预测颈侧区淋巴结转移情况。另外，结合影像组学标签、CT报告的颈部淋巴结性质、性别和年龄所构建的列线图，可以提高术前对颈部转移淋巴结的预测能力［20］。
近期，有学者［2］将多目标影像组学和三维CNN联合模型应用于头颈部恶性肿瘤的淋巴结预测，通过提取的强度特征、纹理特征和几何特征，发现该模型预测能力高于单独应用深度学习和影像组学的方法，表明在一定程度上DLR可以为转移淋巴结的预测提供更加准确的判断。
综上所述，颈部转移淋巴结如果仅依靠影像学诊断，势必存在固有的主观局限性，从而影响临床决策。故笔者认为，依赖深度学习和影像组学的综合诊断方法必将会成为未来颈部淋巴结诊断的趋势，在判断淋巴结性质、确定转移淋巴结范围，甚至预测术后淋巴结是否存在复发可能等诸多方面提供辅助诊断。
4.预测头颈部恶性肿瘤基因型：目前为止，人工智能在头颈部恶性肿瘤中的绝大多数应用研究集中在如何区分肿瘤的组织病理学亚型和分子亚型。2016版WHO分类将组织学形态和基因型整合，更好地反映了肿瘤的生物学行为。目前，深度学习和影像组学方法主要应用于胶质瘤多种基因型的预测［21, 22, 23］，在IDH、Ki-67、MGMT、ATRX和EGFR等基因型预测效能方面取得了较好的成果，而这些基因型的存在往往与患者的预后和复发紧密相关。笔者认为将影像组学和基因型特征联系起来，可以增加临床信息的互补性，并提高检测相互关系的潜力，从而进一步确定预后因素。
虽然，DLR尚未广泛应用于头颈部恶性肿瘤基因型的预测，但是由于肿瘤基因组测序有助于预测头颈部恶性肿瘤患者的功能改变和危险程度，从而提供个体化的治疗方案，相信未来会有更广阔的应用前景，而利用深度学习和影像组学技术预测基因型势必成为未来发展的主流方向。
5.辅助判断肿瘤预后：目前，尽管许多研究已经应用各种成像技术来区分真正的肿瘤和治疗相关变化，但要准确描述组织的异质性仍有一定困难，深度学习在一定程度上解决了这一问题。口腔干燥症多发生在头颈部恶性肿瘤放疗患者中，目前已有学者利用三维残差CNN建立了一个包含放疗数据的口腔干燥症预测模型，成功用于预测放疗的客观毒性［24］。有学者针对头颈部恶性肿瘤，构建了一种基于深度学习的剂量预测模型，能准确、有效地预测辐射剂量分布［25］。笔者认为类似的模型如果继续完善、推广，对于头颈部恶性肿瘤靶区体积大、处方剂量多、靶区附近有许多对辐射敏感的关键结构等诸多原因造成的放疗规划过程相对复杂的问题就可以得到一定程度的解决。总体来说，以上研究尚处于从试验数据到临床试验验证的过渡阶段，只有更严格地证明这些模型的临床用途，才能得到广泛应用，从而辅助临床诊疗。
目前，已有研究表明，基于超声、CT和MRI的影像组学可以在一定程度上对头颈部鳞状细胞癌［26］、口咽癌［27］、喉癌［28］、鼻咽癌［29］及甲状腺癌［30］的预后情况进行预测和评估。笔者认为，在未来的研究方向中，利用影像组学方法从临床图像中提取的额外信息不仅可以单独作为参考指标，还可以与基因组学、代谢组学、蛋白质组学等其他信息相结合，增强对表型信息的辨别能力和对治疗结果和预后的预测能力。
已有研究开发并验证了基于PET-CT的DLR模型可以作为预测晚期鼻咽癌预后的可靠的工具，并可作为其个体化诱导治疗的潜在指标［8］。尽管存在一定局限性，但所提出的DLR模型对于鼻咽癌患者的预后判断具有相当的潜力，或将成为未来的发展趋势。
相信未来深度学习和影像组学将进一步应用于头颈部恶性肿瘤之中，不再单独是单肿瘤亚型的分析，需要不断努力改善模型的准确性和灵敏度，获得更多的分子标记，使其真正纵向应用于头颈部恶性肿瘤患者的整个治疗过程中。
四、总结和展望
目前深度学习方法存在的最大问题就是手动分割的复杂性和主观性，这使其难以规范化。未来深度学习方法将不仅仅是一个单一的神经网络，而是一个融合了决策支持、网络可解释性、网络优化和终身学习算法［31］的混合框架。接下来将结合多种深层神经网络以实现更加准确、快速的分割，提高其临床诊断能力。
目前，影像组学的研究模式多属于单中心研究，与代谢组学、基因组学及蛋白组学等的跨学科结合相对较少；而且对于不同的扫描设备而言，其成像参数和扫描方案均存在较大差异，分析软件也尚未完全标准化，都极大限制了研究结果的准确性和可重复性。鉴于此，笔者认为未来需要开发类似于信噪比和对比度的定量影像组学指标，来测量原始图像和量化图像之间的信息缺失，以进行研究的标准化和规范化。
通过将深度学习和影像组学结合起来，有可能彻底革新放射学领域，并开创个性化影像医学的新领域。将深度学习方法引入到最先进的影像组学模型中，可以获得更好的性能［4］，在未来，DLR会拥有更广泛的应用。其他重要的肿瘤生物标志物，如1p/19q和TERT的无创预测会是未来工作的重点。预测肿瘤的存活时间也有可能成为DLR的发展方向。
综上所述，深度学习和影像组学均为快速发展的技术，未来将更加紧密地联合起来，为临床决策支持提供统一的框架，并可能彻底改变精准医疗领域。
参考文献（略）