可治性罕见病—多灶性运动神经病

一、疾病概述

多灶性运动神经病( multifocal motor  neuropathy，MMN)是一种由免疫介导的、主要累及运动纤维的多灶性运动神经病。1982年，Lewis等首先描述，1988年，由Pestronk等正式命名为MMN。该病发病率极低，仅有0.6/1000000。该病的主要临床特点为非对称性的、缓慢进展的、以上肢为著的肢体无力；电生理表现为持续性、节段性运动神经传导阻滞(conduction block．CB)；病理上以脱髓鞘为主，少数可伴有轻微轴索损害，不伴炎性细胞浸润及水肿；免疫学检查部分患者抗神经节苷脂抗体(GMl)滴度升高^[1]；对免疫球蛋白及环磷酰胺等治疗有效。

运动神经的CB是MMN发病的关键^[2]，CB通常是指神经纤维在轴索结构完整的情况下，由于脱髓鞘、嵌压、局部麻醉、缺血等原因所导致的跨某个节段神经冲动传导受阻的电生理表现。CB影响了髓鞘动作电位的传递，阻滞部位以下由于缺乏生理性神经冲动下传，出现类似失神经表现；在病程中后期，CB影响了神经与肌肉间的相互营养作用，继发神经源性损害，而未阻滞的神经，通过侧支芽生支配受累的肌肉。MMN产生CB昀原因目前认为可能是免疫因素（主要是GM1抗体）攻击了神经髓鞘郎飞节处髓鞘的神经节苷脂所致。因而本病目前认为是一种自身免疫病，具有一定可治疗性。

二、临床特征

本病通常起病隐袭，主要临床特点是缓慢进展的和非对称性的肢体无力，以上肢受累多见远端重于近端，多表现为抓握、手指外展无力；累及下肢时以足背屈无力最为常见。部分患者伴有不同程度的肌肉萎缩，通常不伴有感觉障碍，极少数患者有轻微感觉异常的主诉，但通常无客观感觉障碍。该病一般不累及眼外肌和舌肌。此外，本病可出现肌束颤动，少数患者甚至可出现痛性痉挛。

本病的确认主要依靠神经电生理，运动神经传导测定中表现的节段性CB是MMN特征性的神经电生理改变。CB的诊断标准为^[3]：在神经某个节段的近端和远端分别给予超强电刺激，在其支配的肌肉上记录复合肌肉动作电位(CMAP)，近端与远端比较，波幅及面积下降50%以上，时限增加小30%。一般认为，在非嵌压部位，一根以上神经或一根神经的一个以上部位发现CB时可考虑MMN。在MM患者中，CB在四肢的分布通常是非对称性，多见于上肢的正中神经和尺神经，近端较远端明显。新的CB可以不断出现，一旦在电生理上出现CB，临床通常伴有相应胍肉的无力。常规肌电图检查中部分临床有肌肉无力伴萎缩和束颤者，EMG可见纤颤电位、正锐波、运动单位动作电位时限及波幅增高、大力收缩时募集减少和幅度增高等神经源性损害的表现。异常EMG的分布以上肢的远端多见。本病脑脊液一般正常，或仅有蛋白轻微升高。部分本病患者血清脑脊液中可见GM1抗体，高滴度IgM型抗GM1抗体对于MMN的诊断具有较高特异性。

三、诊断

根据缓慢进展、非对称性的肢体无力的典型临床表现及非卡压部位CB典型电生理改变，血清或脑脊液GM1抗体阳性，可诊断本病。

四、鉴别诊断

1、肌萎缩侧索硬化症(ALS)

当MMN伴有肌肉萎缩特别是同时伴有束颤时，临床表现通常难以与ALS早期相鉴别。神经电生理检查在这两疾病的鉴别诊断中具有重要的意义。MMN一般进展缓慢，运动神经传导速度测定发现有明显的多灶性传导阻滞；而ALS可见运动传导速度正常，肌电图出现广泛失神经损害。

2、多灶性获得性脱髓鞘性感觉运动神经病（Lewis-Summer综合征）

表现为非对称性运动和感觉神经受累，经常从上肢和手开始，脑脊液蛋白含量升高，运动和感觉神经传导速度减慢，亦可见传导阻滞。电生理上明显的感觉神经客观受损依据是与MMN最大的区别点。并且本病对于糖皮质激素反应较MMN好。

五、治疗

MMN是可治性疾病，有效的免疫治疗主要包括静脉输注免疫球蛋白和环磷酰胺^[4,5]。糖度质激素对本病无效。

(1)免疫球蛋白首次治疗剂量总量推荐2g/kg，可分2～5d滴完。90%以上的患者肌力在用药后2周内明显提高，而且伴有神经电生理的改善，特别是复合肌肉动作电位波幅和面积均有提高，以远端明显，可维持数周至6个月。本病免疫球蛋白需要定期维持输注[6]，每次输注间隔数周至数月不等，主要根据病情的变化定期维持治疗，可以每次减少10%，直到可达到维持的最小有效剂量。推荐方案为每2～4周1g/kg或每1～2月2g/kg。肌肉萎缩明显者对免疫球蛋白反应较差，部分患者的疗效不能长时间维持，后期出现新的节段性运动神经传导阻滞(CB)和病程进展，需要调整剂量和用药间隔时间。免疫球蛋白治疗的费用昂贵，联合应用环磷酰胺可以减少免疫球蛋白的用董。

(2)环磷酰胺具有较强的免疫抑制作用，已被证实适用于MMN[7]，主要适用于对于免疫球蛋白反应较差的患者，同时对维持静脉用免疫球蛋白的疗效，防止复发也有一定的帮助。用药时应注意不良反应，特别是出血性膀胱炎及骨髓抑制等，一旦发现应立即停药。给药方式可连续口服，亦可周期性静脉给药，每周200～250mg。

(3)依库珠单抗(eculizumab)有小样本临麻观察证实该药能减轻MMN患者CB程度，改善肌力。但仍需进一步观察。

五、治疗

病例资料：患者，男，25岁，来自江苏，因“左上肢无力肉跳3年，右下肢无力1年”就诊。患者3年前无明显下自觉左上肢前臂肉跳感，同时觉左手力弱，背伸无力，夹不住重物。2年前发现左手虎口部肌萎缩，1年前发现右下肢乏力，主要足跟踮行困难，症状缓慢加重。无眼球活动障碍，无吞咽饮水障碍，无呼吸困难。查体：脑神经检查正常，左上肢近端肌力V，左手可见骨间肌萎缩，左手分指肌力Ⅳ，左手背屈Ⅳ，右上肢除握力V-外余均正常。双上肢反射(+)，左下肢肌力V，右下肢近端V，足背屈肌力Ⅳ，双下肢反射(+)，四肢病理征未引出，深浅感觉检测正常（见图1），入院后血常规生化检测正常，ANA、ENA、dsDNA、ANCA等风湿抗体检测正常。脑脊液检查常规生化正常，寡克隆带正常。血清

GMl-lgM抗体检测(+)，颈椎MRI扫描、臂丛神经根MRI扫描正常。电生理检查可见部分被检运动神经传导CMAP波幅降低伴波形离散：左桡神经肘部上下CMAP波波幅下降(2.7mV/l.01mV)

伴波形离散（见图2），左尺神经腋窝部上下CMAP波波幅下降(3.1mV/1.05mV)伴波形离散，右胫神经踝部上下CMAP波波幅下降(11.2mV/5.1mV)伴波形离散。肌电图检查见这些被检肌纤颤、正尖波，轻收缩部分被检肌见MUP偏宽大或见巨大电位。

诊断考虑：本患者就诊时有鱼际肌萎缩合并束颤，容易被误认为运动神经元病，但本患者起病年龄较轻，病程相当缓慢，肌群受累呈跳跃式，查体没有上运动神经元受累依据，故而需考虑MMN可能，最终电生理检查在受累肌群所支配神经发现CB，血清GMl-IgM抗体阳性，MMN诊断得以成立。治疗过程：患者电生理检查确诊后，予免疫球蛋白每天0.4g/kg，共5d，环磷酰胺0.8g每月静脉团注，3个月后复查时患者右下肢足背屈肌力V，左手肌仍有萎缩，左握力V-，分指肌力Ⅳ+，右手握力V。