▎药明康德内容团队编辑
一年前，新冠病毒在人体中导致的肺部异常开始引起医生们的注意。时至今日，人们已经认识到，COVID-19不只是一种呼吸系统疾病。除了损害肺部，新冠病毒还会影响人的心血管系统、胃肠道和中枢神经系统。有多达1/3的患者报告，他们出现了神经系统症状，包括嗅觉和味觉丧失，头痛，头晕，疲劳，恶心。甚至还有一些患者会发生中风、意识受损等更严重的症状。
▲COVID-19的常见肺外表现（图片来源：参考资料[3]）
这些不同寻常的现象让人们怀疑，新冠病毒会入侵大脑，并感染脑中某些特定的细胞。另一方面，新近出现的一些研究证据显示，感染者的脑部和脑脊液内发现了新冠病毒的核酸。那么，新冠病毒究竟会通过怎样的途径越过血脑屏障，入侵大脑？想要阻止或治疗新冠引起的神经症状，需要找到这一关键问题的答案。今日，《自然》子刊Nature Neuroscience发表了一项研究结果，科研人员通过尸检发现，新冠病毒有可能从鼻子进入大脑，顺沿着神经细胞传播。在这项研究中，科学家们也首次获得了完整的新冠病毒颗粒在鼻咽内部的电子显微镜图像。
德国柏林夏里特大学医学院（Charité – Universitätsmedizin Berlin）Frank Heppner博士与同事们研究了33具死于新冠感染的患者尸体，详细分析了他们的多个组织样本，包括鼻咽部和多个脑区。在这些已故感染者的鼻咽和大脑中，研究人员找到了新冠病毒的核酸和刺突蛋白，这些证据表明，在连接眼睛、口腔、鼻腔与脑干的神经解剖结构中，均有病毒存在。其中，新冠病毒载量最高的部位是嗅黏膜（olfactory mucosa）。
▲分析的组织样本取自嗅黏膜（R1）、嗅球(R2)、嗅结节(R3)、口腔黏膜(R4)，三叉神经节(R5)、延髓(R6)和小脑（R7）等区域（图片来源：参考资料[1]）使用特殊的组织染色方法，这支研究小组在嗅黏膜观察到了大量完整的新冠病毒颗粒。电镜图像清晰地显示，有些病毒颗粒在神经细胞内部，有些在邻近的上皮细胞伸出的突起内。
▲超薄层切片和人工着色的电镜图像显示，嗅黏膜中的细胞内有大量完整的新冠病毒颗粒（图片来源：参考资料[2]；Credit：Michael Laue / RKI和Carsten Dittmayer / Charité）免疫组化染色的结果进一步确认，在鼻黏膜内部，一些表达神经元标志物的细胞内有刺突蛋白，说明嗅觉神经元可能受到了感染。此外，在接收嗅觉和味觉信号的脑区中，也发现了新冠病毒的刺突蛋白，以及免疫细胞被激活的证据。“在我们看来，嗅黏膜神经细胞中存在新冠病毒，可以很好地解释新冠患者的神经症状，比如嗅觉或味觉的丧失。” Heppner教授说道，“新冠病毒会利用嗅黏膜作为进入大脑的入口，我们的数据支持了这种观点。一旦进入嗅黏膜，为了到达大脑，病毒似乎会利用嗅神经等神经解剖学上的连接。”
▲免疫荧光染色显示，嗅黏膜内部的神经细胞（粉红）已被新冠病毒（黄色）感染，周围是起支持作用的内皮细胞（图片来源：参考资料[2]；Credit：Jonas Franz）研究人员还在延髓（脑中负责呼吸等重要功能的区域）发现了新冠病毒存在的证据。他们猜测，在重症患者中，病毒侵入这一脑区，也可能让肺部感染导致的呼吸困难进一步恶化。但论文中也指出，“有必要强调的是，这项研究涉及的新冠患者都属于严重疾病，因此，不一定可以把我们的结论推移到轻度或中度的新冠患者。”“我们的数据表明，新冠病毒可以从一个神经细胞传到另一个神经细胞，最终进入大脑。但我们也不能排除病毒通过血管传播的可能，因为在大脑的血管壁也发现了病毒存在的证据。” 这项研究的另一位负责人Helena Radbruch博士补充说。[1] Jenny Meinhardt et al., (2020) Olfactory transmucosal SARS-CoV-2 invasion as a port of central nervous system entry in individuals with COVID-19. Nature Neuroscience. DOI: 10.1038/s41593-020-00758-5[2] How SARS-CoV-2 reaches the brain. Retrieved Dec. 1, 2020, from https://www.charite.de/en/service/press_reports/artikel/detail/how_sars_cov_2_reaches_the_brain/[3] Aakriti Gupta, et al., (2020). Extrapulmonary manifestations of COVID-19. Nat Med, DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0968-3
