误诊为梗死后出血的抗中性粒细胞胞质抗体阴性变应性肉芽肿性血管炎一例

患者男，63岁。主因“右侧肢体活动不利1个月，加重伴一过性言语含糊3d”于2014年10月21日转入我科。患者9月23日无诱因出现右侧肢体活动不利，精细动作不能，行头颅CT及MRI可见左侧侧脑室旁、半卵圆中心、左额叶、顶叶皮层多发点状脑梗死病灶(图1)，头颅数字减影血管造影(DSA)可见左侧颈内动脉起始段重度狭窄，于外院诊断为“脑梗死”，予抗血小板聚集、调脂等治疗，症状略改善。出院后仍右上肢力弱，右侧鼻唇沟变浅。因血糖升高，控制不佳于10月17日入本院内分泌科，予抗血小板、改善循环、控制血糖等治疗。查血常规：WBC 4.23×10^9/L，中性粒细胞0.471，嗜酸性粒细胞0.177，嗜酸性粒细胞计数0.75×10^9/L。10月19日晚问患者再次出现右侧肢体无力，且症状较前明显加重，并伴有突发言语含糊，构音障碍，头部闷胀痛。急查头颅CT示左侧侧脑室旁多发梗死合并出血(图2)，遂以“死后出血”转入神经科。神经系统体检：神清，言语欠流利，高级皮层功能正常；右侧鼻唇沟变浅，余颅神经检查未见明显异常；右侧肢体肌力4+级，余肢体肌力、肌张力均正常，右侧巴宾斯基征阳性，右侧指鼻试验、轮替试验、跟膝胫试验不稳准，闭目难立征阳性；深浅感觉检查未见异常，脑膜刺激征阴性。既往史：有长期憋喘症状，诊断“慢性支气管炎”20余年，8年前诊断为“慢性阻塞性肺疾病”，长期应用沙美特罗替卡松粉吸入剂控制症状；有慢性过敏性皮炎2年；吸烟史30余年，平均20支/d，已戒烟10年。入科后虽予醒脑通窍、清除氧自由基等治疗，言语含糊症状未再发作，但右侧肢体无力症状未见改善。复查血常规：WBC 4.49×10^9/L，中性粒细胞0.418，单核细胞0.180，淋巴细胞0.209，嗜酸性粒细胞0.189，嗜酸性粒细胞计数0.85×10^9/L：余血生化、凝血功能、糖化血红蛋白、甲状腺功能、同型半胱氨酸、肿瘤标志物、自身免疫抗体及血管炎相关抗体[抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)]等均未见异常。神经电生理检查：左侧腓总神经传导减慢。视觉诱发电位正常。肺部CT提示双上肺陈旧性感染，双肺肺气肿，右肺中叶肺大疱形成，双肺多发小结节影。头颅MRI(10月20日)可见左侧半球额叶为主多发斑片或团块状长T1、T2信号，其内信号不均，可见多发点片状短T1信号，及少许不规则短T2信号，弥散加权成像(DWI)可见病变呈高信号，内混杂有少许低信号(图3)。由于患者嗜酸性粒细胞异常增多，比例为0.189，结合患者既往病史，并请风湿免疫科会诊，最后确诊为变应性肉芽肿性血管炎(Churg-Strauss vasculitis)。治疗予加用环磷酰胺0.2g，每3日1次，共3次免疫抑制剂治疗，继续应用吗替麦考酚酯250mg2次/d口服免疫调节治疗。患者右侧肢体无力症状较前好转。于2015年7月24日随访时诉右侧肢体无力症状、言语含糊症状已消失，复查头颅MRI，可见左侧半卵圆中心活动性病灶面积较前明显减小(图4)。

讨论

变应性肉芽肿性血管炎又称Churg-Strauss综合征(Churg-Strauss syndrome，CSS)，是最早由Churg及Strauss首先提出的一类病因不明的自身免疫病，早期临床表现不典型，年发病率仅为3/100万。该病可累及全身多个系统，亦可累及神经系统。主要临床特点为中小血管的血管炎、哮喘、过敏性鼻炎等，实验室检查常可见到外周血嗜酸性粒细胞明显增高及ANCA阳性。根据1990年美国风湿病协会制定的诊断标准，本例患者符合上述标准，确诊为CSS。

CSS患者临床表现多样，取决于其患病的阶段。Katzenstein认为可将其病程分为3期，首先表现为过敏性鼻炎、哮喘等高敏状态，第2期出现各受累组织器官嗜酸性粒细胞浸润表现，第3期为血管炎期，主要为全身多发系统性血管炎及其可能出现的受累表现。该病最常累及呼吸系统、周围神经系统等，有文献报道所有CSS患者几乎都存在哮喘病史，周围神经系统受累时多表现为多发性单神经炎，发生率为36.1％-71.8％，亦可表现为远端不对称多发性周围神经病，多表现为轴索变性，下肢以腓肠神经，上肢以尺神经最为多见，少数可累及颅神经，多表现为缺血性视神经炎。中枢神经系统受累并不多见，可表现为缺血性或出血性脑血管病，主要为脑梗死或蛛网膜下腔出血，考虑与血管炎导致相应颅内血管受损相关。该病治疗主要为糖皮质激素及免疫抑制剂治疗，静注入免疫球蛋白对于CSS导致的周围神经病变有一定疗效。CSS经正规治疗后一般预后较好。

本例患者病程分期为系统性血管炎期，累及肺、神经系统及皮肤等组织。其中神经系统累及较为广泛，既有中枢神经系统病变，又有周围神经受累。中枢神经系统病变表现为缺血性及出血性脑血管病，与文献报道相符。总结患者诊疗的误诊原因，有以下特点：(1)患者早期头颅CT和MRI可见新发梗死病灶，外院及我院其他科室临床医师均仅考虑为一般的脑梗死，并未注意到血常规中嗜酸性粒细胞异常增多。这说明虽然患者入院均行血常规等基本检查，但临床医师往往不太重视其结果的仔细判读，从而导致误诊。(2)患者有长期的憋喘病史，既往诊断“慢性支气管炎”及“慢性阻寨性肺疾病”等疾病，并长期应用支气管扩张剂及吸入性糖皮质激素治疗。此次出现颅内病灶后，患者仍偶有憋喘症状，但临床医师仅将其理解为“慢性阻塞性肺疾病”的慢性症状，未予重视，未将其与本次发病共同考虑，导致误诊。(3)CSS为ANCA相关性疾病，故ANCA阳性有助于诊断该疾病。本例患者入院后查胞质型ANCA(c-ANCA)及核周型ANCA(p-ANCA)均为阴性，故临床医师将血管炎相关诊断排除。但有研究者对于69例CSS患者进行meta分析发现，p-ANCA的阳性率仅为31.88％，亦有学者认为ANCA检测结果与病变累及器官相关，ANCA阳性多出现肾脏及周围神经病变，ANCA阴性者多累及心脏及肺，故ANCA阴性不能作为排除CSS诊断的依据。(4)患者于外院诊断“脑梗死”后，给予正规抗血小板聚集、调脂等脑梗死急性期治疗后效果不明显。临床医师未重视此治疗效果情况，未寻找病因，直到出现梗死后出血。在诊断CSS后予免疫抑制剂及相应免疫调节治疗，患者症状明显缓解，10个月随访时症状已消失，病灶较前明显减小。本次诊疗过程提示临床医师在患者出现疗效欠佳时应重新审视诊疗流程，明确疗效欠佳原因，及时对因治疗。

综上，CSS作为一种全身多器官受累的系统性血管炎性疾病，累及范围广，症状不典型，涉及多个科室，早期易误诊。对于临床上表现为哮喘、过敏性鼻炎、周围神经病甚至中枢神经系统疾病的患者，临床医师应注意各项常规检查结果和既往病史，如发现嗜酸性粒细胞异常增高，即使ANCA检查为阴性，也应考虑CSS的可能。