以中枢神经系统和周围神经系统损害为临床表现的多发对称性脂肪瘤病一例并文献复习
多发对称性脂肪瘤病（MSL）亦称马德龙病（Madelung's disease），是一种临床罕见的脂肪代谢障碍导致的脂肪组织弥漫性、对称性沉积于颈部、三角肌、胸腹部和腰部皮下组织的良性疾病，好发于30-60岁白种人，以地中海地区为甚。多发对称性脂肪瘤病常伴高尿酸血症、血脂异常、巨幼细胞贫血、肝功能异常、糖耐量减低等。累及神经系统时，合并周围神经病变多见，约占85%，合并中枢神经病变罕见，迄今国内外仅有10余例报道，而同时累及中枢神经系统和周围神经系统国内尚未见诸报道。中国医科大学附属第一医院诊断与治疗1例以中枢神经系统和周围神经系统损害为临床表现的多发对称性脂肪瘤病患者，总结其临床和影像学特点，并复习相关文献，以期提高临床医师对该病合并神经系统损害的认识。
病例资料
患者男性，66岁，主因双下肢无力6个月，胡言乱语、右侧足底溃烂15d，于2017年5月18日入院。患者6个月前无明显诱因出现双下肢无力，以近端显著，表现为蹲起和行走困难，走路踩棉花感，双手洗面不能，逐渐出现双下肢痛温觉减退、四肢麻木，无肢体疼痛、发热、腹泻、头晕、头痛、视物模糊、复视、饮水呛咳、吞咽困难、大小便障碍，当地医院诊断为“周围神经病”，予营养神经治疗（具体方案不详），未见明显好转；15d前出现反应迟钝，言语缓慢，胡言乱语，近记忆力、计算力和理解力下降，不认识女儿，同时右侧足底反复出现无痛性溃疡，为求进一步诊断与治疗，至我院就诊。患者自发病以来，精神尚可，睡眠、饮食佳，大小便正常，近6个月体重下降约5kg。
既往史、个人史及家族史 患者2年前出现双侧颌下部、颈前部、颈后部、肩部、上背部对称性无痛性肿物，缓慢进行性增大，颈部活动轻度受限，但不影响呼吸和吞咽功能，未予特殊处理；吸烟30年、20支/d，饮酒40年，最多时饮白酒500g/d；家族中无类似疾病病史，无家族遗传性疾病病史。
入院后体格检查 神志清楚，胡言乱语，坐轮椅，查体欠合作。双侧颌下部、颈部、肩部、上背部多发对称性脂肪团块，触之柔软，无压痛，活动度良好，边界不清（图1a，1b）；右足颜色变暗，足背多发溃疡瘢痕，足底半侧皮肤溃烂，近足跟溃烂可见筋膜（图1c，1d），考虑系痛温觉消失所致。双侧瞳孔等大、等圆，直径约3mm，对光反射灵敏，认知功能下降，近记忆力、计算力和理解力下降；双上肢肌力5级、双下肢4级，四肢肌张力均正常，双侧指鼻试验、跟⁃膝⁃胫试验欠稳准，左膝以下痛温觉减退，右膝以下痛温觉消失、位置觉和震动觉减退，四肢腱反射活跃，双侧Babinski征、Hoffmann征阳性。
辅助检查 实验室检查：血常规血红蛋白122.50g/L（130-175g/L），红细胞计数3.57×1012/L［（4.30-5.80）×1012/L］，红细胞平均体积（MCV）102.60fl（82-100fl）；维生素B12103pmol/L（133-675pmol/L），叶酸2.70nmol/L（3.10-19.90nmol/L）；血清总胆固醇（TC）6.54mmol/L（0-5.72mmol/L），血清甘油三酯（TG）3.05mmol/L（0-1.70mmol/L），血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL⁃C）4.59mmol/L（0-3.64mmol/L）；血清丙氨酸转氨酶（ALT）73U/L（7-40U/L），血清天冬氨酸转氨酶（AST）为49U/L（15-40U/L）；余实验室指标均于正常值范围。神经电生理学检查：肌电图显示，左侧正中神经运动神经传导速度（MNCV）减慢、波幅降低、潜伏期延长，感觉神经传导速度（SNCV）正常；左侧尺神经运动神经传导速度正常，感觉神经传导速度减慢；左侧腓总神经运动神经传导未引出波形，左侧胫神经运动神经传导速度减慢；左侧腓肠神经感觉神经传导未引出波形。影像学检查：颈椎MRI可见双侧颈部明显对称且无包膜的脂肪团块影，T1WI和T2WI呈均匀疏松高信号、T2⁃短时间反转恢复（STIR）序列呈均匀疏松低信号，颈髓内未见明显异常（图2）。头部MRI显示，中脑导水管和第三、第四脑室旁等区域FLAIR成像、扩散加权成像（DWI）和表观扩散系数（ADC）未见明显异常。因经济原因，患者及其家属拒绝行线粒体基因检测和肌肉组织活检术。
诊断与治疗经过 临床诊断为多发对称性脂肪瘤病I型合并中枢神经系统和周围神经系统损害。嘱患者戒酒，外科清创足底溃疡，予甲钴胺0.50mg/d（3次/d）口服、腺苷钴胺1.50mg/d肌肉注射、叶酸5mg/d（3次/d）口服营养神经，复方二氯醋酸二异丙胺（甘乐）20mg/d（2次/d）口服保护肝功能，瑞舒伐他汀10mg/晚口服调脂治疗。患者共住院14d，出院后继续上述治疗；3个月后随访，颈部脂肪团块缩小，足底溃疡愈合。体格检查：神志清楚，语言流利，认知功能改善，近记忆力、理解力和计算力明显改善，下肢无力较前好转；实验室检查：血清脂质和肝功能试验均于正常值范围。
讨论
多发对称性脂肪瘤病亦称良性对称性脂肪瘤病，最早由Brodie于1846年描述，此后数十年，Madelung于1888年以及Launois和Bensaude于1898年分别描述该病的特点，故又称为马德龙病或劳-邦综合征。多发对称性脂肪瘤病十分罕见，发病率约为1/25000，男女比例为15∶1-30∶1，主要集中于地中海地区，无遗传倾向。多发对称性脂肪瘤病分为两种类型，其中，I型脂肪团块沉积于腮腺、颈部、肩胛和三角肌等区域，累及较深；II型为弥漫性脂肪瘤，主要累及腹部，外表似普通肥胖，好发于女性。多发对称性脂肪瘤病常伴代谢异常疾病如高尿酸血症、高脂血症、糖耐量减低、肝肾功能障碍、巨幼细胞贫血和肾小管酸中毒等，恶变极其罕见。约90%患者有长期酗酒史，亦有文献报道，无饮酒史的女性也可以罹患该病。因此认为，长期饮酒仅是多发对称性脂肪瘤病的诱因而非直接病因。该例患者既有长期大量饮酒史，又有高脂血症（高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高低密度脂蛋白胆固醇血症）、血清肝酶谱轻度升高以及巨幼细胞贫血等疾病。
约84%的多发对称性脂肪瘤病患者伴周围神经病变，通常发生于脂肪沉积出现后数年，表现为轴索性感觉运动多发性周围神经病，肢体远端对称受累，亦可见自主神经受累，包括震动觉消失导致的营养性溃疡或Charcot关节，其中80%患者进展为瘫痪。多发对称性脂肪瘤病累及中枢神经系统极为罕见，迄今国外仅12例报道，国内仅1例个案报道。Naumann等报告2例多发对称性脂肪瘤病合并认知功能障碍和多发性周围神经病患者；亦有多发对称性脂肪瘤病合并小脑共济失调和肌阵挛发作，以及合并其他神经系统损害如锥体束征、视神经萎缩和听力损害的少数报道；但同时累及中枢神经系统和周围神经系统国内尚未见诸报道。该例患者有长期饮酒史，否认糖尿病和人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史，中枢神经系统和周围神经系统损害表现为认知功能障碍，胡言乱语，共济失调，深感觉障碍，四肢麻木、无力，左膝以下痛温觉减退、右膝以下消失，右侧足底反复无痛性溃疡，双侧指鼻试验欠稳准，四肢腱反射活跃，双侧Babinski征、Hoffmann征阳性，走路踩棉花感，洗面征；肌电图证实中度周围神经源性损害；颈椎MRI显示颈部大量游离脂肪组织；临床诊断为多发对称性脂肪瘤病I型合并中枢神经系统和周围神经系统损害。
多发对称性脂肪瘤病合并中枢神经系统损害的影像学研究尚不十分成熟，无特异性改变，主要在鉴别诊断中起重要作用。Wernicke脑病（WE）系长期酗酒或营养不良造成维生素B1缺乏导致的代谢性脑病，MRI具有高度特异性，表现为乳头体、第三脑室、丘脑中背侧核、中脑导水管周围区域对称性异常信号影，T1WI呈低信号、T2WI和FLAIR成像呈高信号，急性期由于血-脑屏障（BBB）破坏病灶呈强化征象。脊髓亚急性联合变性（SCD）系维生素B12缺乏导致的神经变性病，脊椎MRI表现为长条状等T1、长T2异常信号影，累及不同范围的后索、侧索，胸髓多发，如果主要累及后索，横断面T2WI可见特征性高信号的“倒V征”。该例患者血清维生素B1水平正常，存在明显深感觉障碍，头部MRI未见脊髓、脑室和中脑导水管周围异常，故排除脊髓空洞症（SM）、脊髓亚急性联合变性、Wernicke脑病、遗忘综合征及其他相关疾病。
目前认为，慢性酒精中毒仅是多发对称性脂肪瘤病的诱因而非直接病因，其确切发病机制尚未阐明，病因多样。研究显示，多发对称性脂肪瘤病患者腓肠肌组织活检可见神经纤维缺失，显著影响较大的有髓纤维，但髓鞘厚度与轴突直径的关系未见异常，因此认为，慢性远端轴突病变是多发对称性脂肪瘤病的主要病理学基础，但并非原发性轴索萎缩所致。目前普遍认为，脂肪分解障碍系棕色脂肪组织线粒体代谢紊乱所致。研究显示，脂肪组织增加是细胞膜水平儿茶酚胺诱导脂肪分解的局部缺陷，这种缺陷可能体现在膜蛋白或腺苷酸环化酶（CAMPase）催化单位的数目或功能上。体外实验显示，脂肪前体细胞可以合成线粒体内膜蛋白中的独特解耦联蛋白-1（UCP⁃1），是棕色脂肪组织的选择性标志物。业已证实，部分多发对称性脂肪瘤病合并神经系统损害患者存在线粒体基因突变，主要是m.8344A>G突变，因其首次报道时合并肌阵挛性癫伴破碎红纤维（MERRF），故该突变亦称为MERRF基因突变。值得注意的是，存在线粒体基因突变的多发对称性脂肪瘤病患者通常无酗酒史。遗憾的是，因经济原因，该例患者及其家属拒绝线粒体基因检测和肌肉组织活检术。该例患者经改善血脂代谢治疗后部分症状逐渐好转，因此认为，多发对称性脂肪瘤病合并神经系统损害与内分泌功能紊乱有关，如血清脂质异常，予以积极治疗，预后良好。多发对称性脂肪瘤病的发病率和病死率与酒精中毒并发症有关，而并非直接与脂肪组织沉积有关。几乎不恶变，但可能进展压迫咽喉和气管而影响呼吸，或进展为神经病变。因此，外科手术切除脂肪瘤是唯一的治疗方法。
综上所述，临床应提高对多发对称性脂肪瘤病合并神经系统损害尤其是同时累及中枢神经系统和周围神经系统的认识，嘱患者戒酒，早期多途径积极治疗内分泌和代谢异常疾病，有助于改善预后。目前，多发对称性脂肪瘤病合并神经系统损害的机制尚未完全阐明，建议临床积极开展线粒体基因检测和肌肉组织活检术等，以进一步明确其确切的发病机制。