甲硝唑脑病一例
甲硝唑脑病（metronidazole-induced encephalopathy，MIE）是一种罕见的在临床条件下长期应用甲硝唑而引发的疾病，其临床特点通常包括多种形式的进行性神经功能和典型的影像学改变，但目前神经科医生对该疾病认识相对不足，国内的相关报道较少。我们报道1例MIE患者的诊治过程，并结合相关文献复习，供临床参考。
临床资料
患者女性，45岁，因“四肢麻木、行走不稳20d，视物异常5d，精神行为异常1d”于2016年8 月2日入院。患者于入院前20d出现四肢麻木，以肢体远端为著，同时伴有行走不稳，症状持续并逐渐加重，严重时可出现跌倒，遂就诊于当地医院，于2016年7月29日行头颅MRI示胼胝体压部、脑干、小脑半球异常信号（图1），住院治疗（具体治疗方案不详）后，上述症状较前未见明显变化。入院前5d患者出现视物异常，表现为间断视物模糊，眼前有水雾感，并自觉双耳听力下降，入院前1d夜间出现精神行为异常，大声喊叫，不能控制情绪，持续约20min。患者发病前无感冒、腹泻史，有胃炎病史（幽门螺杆菌阳性），无农药及一氧化碳接触史，无嗜酒、吸毒等不良嗜好，否认遗传病史。
入院体检：体温36.3℃，脉搏88次/min，呼吸16次/min，血压107/77mmHg（1mmHg=0.133kPa），发育正常，营养状态良好，心肺腹体检无异常。神经系统体检：意识清楚，言语流利，智能正常，双耳听力下降，双眼球各向运动自如，双眼可见粗大水平眼震，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，双侧额纹、鼻唇沟对称，咽反射存在，伸舌居中，双上肢肌力V级，双下肢肌力IV+级，肌张力、腱反射正常，右侧巴宾斯基征、查多克征（+） ，左侧巴宾斯基征、查多克征（-），双上肢腕关节上5cm 以下、双下肢膝关节以下痛觉减退，闭目难立征睁、闭眼均不稳，双侧指鼻试验、跟膝胫试验均欠稳准，脑膜刺激征（-）。
辅助检查：血尿便常规、血流变、凝血系列正常；肝炎病毒抗体系列阴性；肝功能示：丙氨酸氨基转移酶95U/L（正常值0-45U/L）， 天冬氨酸氨基转移酶50U/L（正常值0-45U/L），甘油三酯1.98mmol/L（正常值0.7-1.7 mmol/L）， 心肌酶、电解质、肾功能、血糖正常，血同型半胱氨酸正常；血液三项示：铁蛋白161.9ng/ml（正常值30.0-400.0ng/ml），维生素B12 350pg/ml（正常值191-663pg/ml），叶酸2.59pg/ml（正常值3.89-26.80 pg/ml）；血液抗体系列示：肺炎支原体IgM抗体（+），血结核分枝杆菌抗体阴性；甲状腺功能、肿瘤系列均正常；腰椎穿刺压力115mmH2O（1mmH2O =0.0098kPa），脑脊液常规：外观无色透明，细胞总数3×106/L，白细胞总数1×10^6/L，潘迪试验阴性，红细胞形态大致正常；脑脊液生化：氯化物128mmol/L（正常值120-130mol/L），葡萄糖3mol/L（正常值2.5-4.5mol/L），脑脊液总蛋白0.22g/L（正常值0.2-0.45g/L）。脑脊液病毒抗体系列、结核分枝杆菌抗体均阴性；寡克隆区带阴性、IgG指数正常；脑电地形图、心电图正常。四肢肌电图提示：右胫神经（踝、胭窝）运动神经传导速度（MCV）示脱髓鞘病变及双侧腓总神经（踝、腓骨小头下、腓骨小头上）MCV轴索病变，双正中神经感觉神经传导速度（SCV）示脱髓鞘病变及左正中神经、右尺神经SCV轴索病变，左胫神经H反射波幅稍降低，右足皮肤交感反应示神经病变；脑干听觉诱发电位示III-IV波潜伏期延长。2016年8 月10日行头颅DWI+MRI+增强示：（1）胼胝体压部异常信号，考虑胼胝体压部变性可能；（2） 脑干异常信号，不除外脱髓鞘性病变（图2）。
根据患者为中年女性，亚急性起病，呈进行性加重，表现为中枢、周围神经同时受累，颅内病灶为双侧对称性，以小脑齿状核、脑干背侧和胼质体压部受累为主，考虑代谢、中毒、变性、脱髓鞘性疾病可能性大，追问病史，患者诉因“幽门螺杆菌阳性”口服“甲硝唑片200mg 3次/d 4个月，故诊断为MIE，同时合并肝损害、高甘油三酯血症、肺炎支原体感染。
另外根据辅助检查结果除外亚急性联合变性、Wernicke脑病、多发性硬化、颅内感染性疾病，同时根据家族史及辅助检查结果除外遗传代谢疾病。停用甲硝唑片，给予B族维生素、能量合剂等治疗9d，上述症状明显缓解，出院后继续服用维生素B1 、甲钴胺片，1个月后复查，患者四肢麻木症状明显好转，复查头颅MRI示：（1）胼胝体压部异常信号较前减低，范围较前缩小；（2）脑干异常信号影消失（图3）。随访至今，症状无反复。
讨 论
甲硝唑为人工合成的5-硝基咪唑类化合物，在细胞内的无氧环境中，其分子中的硝基被还原成氨基，抑制DNA合成，从而发挥抗厌氧菌的作用。另外，有抗破伤风梭菌、抗滴虫和抗阿米巴原虫的作用。常见的不良反应有头痛、恶心、呕吐、口干、金属味感等，偶有腹痛、腹泻。少数患者出现荨麻疹、红斑、瘙痒、白细胞减少等，极少数患者出现眩晕、共济失调、肢体感觉异常等神经系统症状，甚至可出现癫痫、精神行为异常、智能减退等脑病表现，与药物渗透入脑脊液引起中枢神经系统的不良反应有关。此种不良反应具有可逆性，经过停药处理可改善或消失。第1例关于MIE的报道在1977年发表于Am J Psychiatry杂志上，之后也有一些病例被报道，但对该病的认识大大提高是在近10年。
MIE发病机制尚不明确，血管源性和细胞毒性水肿、线粒体功能障碍、甲硝唑中间代谢产物结合神经细胞DNA、RNA以及修改小脑和前庭的γ-氨基丁酸受体被怀疑是其可能机制。本病最常受累的部位为小脑齿状核，影响前庭小脑系统、小脑传出纤维，出现眩晕、眼震、共济失调；尚可影响双侧下丘核，影响听觉传导通路，出现双耳听力下降；还可影响胼胝体压部联系双侧枕叶视皮质的神经纤维，出现视觉障碍；影响胼胝体压部、小脑齿状核、中脑，出现精神行为异常；影响脑白质，出现智能减退等。
有病例报道显示，MIE的发生与甲硝唑累积剂量（45-120g）及给药时间（1-12周）有关。我国陈平等报道1例MIE口服甲硝唑时间约210d，日剂量为1800mg，累积剂量约378g，而本病例患者日剂量为600mg，累积剂量75.6g，共服用126d。有研究结果显示肝功能不全者更容易患ＭＩＥ。苟双梅和付学涛研究发现，有肝病病史的患者，出现MIE的甲硝唑累积剂量及时间的中位数分别为37g（7-156g）、26d（19-330d），而肝功能正常患者的累积剂量及时间的中位数分别为56.0gｇ（10.5-202.0g）、33.5d（7.0-270.0d）。本例患者发病时间短，累积剂量小，不除外与其肝功能异常有关。
MIE的首选检查方法是头颅MRI，通常显示小脑齿状核附近区域特有的对称性病变，亦可累及胼胝体压部、脑桥被盖部、中脑、脑白质、基底节区等。齿状核对称性病变常用来区分其他原因引起的脑病。
MIE主要的鉴别诊断包括其他中毒性脑病、中枢神经系统脱髓鞘疾病、代谢性脑病等。其中最需要与Wernicke脑病相鉴别，因为其与MIE有着相似的临床表现及影像学特点。Wernicke脑病是因为长期饮酒或营养不良所致维生素B1缺乏所致，其临床表现为3组特征性症状：眼肌麻痹、精神异常和共济失调。其受损的主要部位是丘脑、下丘脑、乳头体、中脑导水管周围、第四脑室顶（特别是迷走运动背核和前庭核）和小脑上蚓部。两者可通过详细的病史、用药史、治疗预后情况等进行鉴别。
治疗上，尽早停用甲硝唑及给予支持治疗是针对MIE唯一行之有效的措施，并给予维生素B1、维生素B12营养神经治疗。大多数MIE患者停药后症状可以得到改善，影像学也可出现好转。有研究显示MIE的临床症状和影像学变化间并无明显相关性，影像学改变相对滞后。本例患者经治疗后临床症状改善明显，头颅MRI显示小脑齿状核病灶消失最快，脑干病灶相对滞后，胼胝体压部病变恢复最慢。
甲硝唑在临床应用普遍，因此在临床怀疑MIE的情况下，需详细询问患者病史，并完善头颅MRI检查，注意观察典型的影像学表现。一经诊断，应尽早停用药物，并给予支持治疗。对于合并肝功能不全、肝性脑病的患者，进行甲硝唑治疗时应采取预防措施。