伴脑白质异常信号的家族性致死性失眠症一例
家族性致死性失眠症(familial fatalinsomnia，FFI)是一种罕见的常染色体显性遗传性朊蛋白病，典型表现为睡眠障碍，睡眠中出现自动行为伴复杂幻觉和生动梦境，并出现自主神经功能异常、内分泌改变、运动障碍和认知功能障碍。与其他朊蛋白病一致，FFI在常规磁共振序列上通常无明显异常信号。文中报道1例出现白质异常信号的FFI患者。
临床资料
患者女性，58岁，因“睡眠障碍1年余，加重伴反应迟钝、手抖4个月”于2014年9月26日入院。患者自2013年7月起出现睡眠障碍，夜间难入睡、易醒，睡眠时间逐渐缩短。2014年5月出现反应迟钝，言语减少，双手持物时抖动，夜间睡眠时有与呼吸节律一致的喉部发声，偶有舞动双手。7月底患者手抖、反应迟钝加重，性格改变明显，并称“梦见”有人要害她。睡眠中呼吸急促、肢体舞动幅度大，并有胡言乱语。2014年8月6日上午11时患者突然不知身处何处，不认识家人。当地医院按“脑梗死”治疗后当天17时上述症状缓解。住院期间出现排尿困难，9月初因严重尿潴留而留置尿管。9月8Et尿路感染后病情再次加重，逐渐出现行走不稳，行走时双腿抖动明显，伴有口齿不清，偶有饮水呛咳。入院6d未解大便，发病以来体重下降约5kg。既往有高血压病史5-6年，血压最高达170/110mmHg(1mmHg=0.133kPa)，未规律监测血压及服药。患者堂弟2年前(42岁)出现记忆力减退、行动迟缓，原因不明，现完全卧床。患者父亲有高血压病，60岁时因“脑血管意外”去世。其父亲3个堂兄弟于40余岁时因不明“脑病”去世。
入院体检：内科系统无明显异常。意识清楚，时间及空间定向力、近期记忆力、计算力明显下降。双侧瞳孔不等大，右侧3.2mm，左侧3.0mm，构音含糊，偶有饮水呛咳。四肢肌张力稍增高，肌力V-级，双侧指鼻试验欠稳准，轮替试验笨拙，跟膝胫试验欠准，Romberg征睁眼闭眼均不稳。双侧肱二头肌反射、肱三头肌反射、桡反射、膝反射亢进，踝反射正常，双上肢Tromner征、左下肢病理征阳性，右下肢病理征可疑阳性。
患者入院后体温36.7-37.3℃，心率82-127次/分，血压127-167/63-97mmHg。持续低钠(125-132mmol/L)低氯(82-92mmol/L)血症，糖化血红蛋白6.5％(↑)，血同型半胱氨酸22.55μmol/L(↑)。甲状腺功能7项：甲状腺过氧化物酶抗体12.25U/ml(↑)，抗甲状腺球蛋白抗体7.88U/ml(T)，余正常。性激素6项：绝经期改变，催乳素738.04μU/ml(↑)。2014年10月14日腰椎穿刺压力65mmH2O(1mmH2O=0.0098kPa)，蛋白0.53g/L，糖和氯化物正常，血和脑脊液副肿瘤综合征、自身免疫性脑炎、病毒、寄生虫相关抗体均为阴性。血清免疫固定电泳、风湿免疫及肿瘤相关指标均正常。脑电图各导联呈现以8-11Hz、20-80μV α波为优势频率，调节调幅不良，间有少量14-22Hz低波幅β活动，可见较多散在部分阵发5-7Hz、20-90μV θ波。头颅MRI T2 FLAIR示双侧额顶叶皮质下、侧脑室周围及基底节区、背侧丘脑多发异常信号，右侧半卵圆中心软化灶；DWI上双侧皮质下白质稍高信号；磁敏感加权成像(SWI)显示双侧基底节区、背侧丘脑、右侧顶叶等部位多发含铁血黄素沉积或微小出血灶。PET示双侧顶叶、基底节区、丘脑糖代谢减低(图1)。10月20日行CT引导下立体定向脑活体组织检查，取材部位为右侧尾状核头。结果显示神经元变性，脑组织呈海绵状变，未见明显坏死、炎性细胞浸润；脑组织内小血管壁增厚(图2)。10月30日患者手抖明显加重，睡眠时表现为似睡非睡的朦胧状态，伴呼吸急促、吸气时喉部发声、头部转动、肢体舞动，有时伴自言自语，呼唤或拍打可将其叫醒。患者出汗明显，以头面部显著。行走时双膝弯曲，易向后倾倒，需双人搀扶。11月1日送检朊蛋白病相关检测，回报脑脊液14-3-3蛋白阳性。PRNP基因全序列测定发现D178N突变，129位氨基酸多态性为M/M型，219位氨基酸多态性为E/E型，最终明确诊断为FFI。
讨论
FFI的朊蛋白分子特征性突变为D178N合并129M，即178位的门冬氨酸残基被门冬酰胺代替，且129位的氨基酸残基为甲硫氨酸。1986年由Lugaresi等首先报道后，全球已发现超过100个FFI家系，截至2013年我国报道的家系共13个。与克雅病主要累及皮质不同，FFI选择性累及丘脑的背内侧核和腹前核以及脑干的下橄榄核，在疾病的晚期才出现扣带回、额叶、顶叶等的皮质受累。与其累及部位一致，典型FFI表现为：睡眠障碍是最早且最突出的症状，总睡眠时间进行性缩短，睡眠纺锤波以及δ波丧失，快速眼动睡眠和慢波睡眠时间明显减少，睡眠中出现自动行为，并有复杂幻觉和生动梦境，普通催眠药无效。自主神经功能异常也很突出。较晚期出现内分泌改变、运动障碍和认知功能障碍。
本例患者表现为隐袭起病的睡眠障碍，逐渐加重并出现睡眠中的异常运动，甚至间断的梦样状态；伴有快速进展的震颤、行走姿势异常等运动症状，反应迟钝、记忆力下降、定向力改变等认知障碍，二便障碍、心率快、呼吸节律异常、出汗等自主神经功能紊乱。PET显示丘脑、基底节、顶叶低代谢。病理表现为神经元变性，脑组织海绵状改变，无炎性细胞浸润。上述特点均符合FFI的典型表现，最终由基因测序发现FFI特异性突变而确诊。通常FFI患者的头颅MRI表现符合退行性疾病的特点，在常规序列上无异常信号。部分患者DWI可见基底节等部位高信号。本例MRI显示双侧额顶叶皮质下、侧脑室周围及基底节区、背侧丘脑多发异常信号，经检索文献尚无其他报道。患者病程中曾出现发作性类似全面性遗忘样症状，MRI SWI序列示多发微出血，病理学检查见脑组织小动脉病变，提示信号异常可能与血管损伤有关。结合其常染色体显性遗传的家族史，需与常染色体显性遗传性脑血管病伴皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)相鉴别。CADASIL由Notch3基因突变引起，典型临床表现为先兆偏头痛、皮质下缺血事件、认知功能障碍、心境异常及淡漠等，MRI常表现为侧脑室旁及半卵圆中心的异常信号，基底节及丘脑也可受累，外囊及颞极受累将高度提示CADASIL的可能。25％-69％患者T2*序列上可见到微出血。特征性病理改变是在电镜下发现微小动脉的平滑肌细胞表面出现颗粒状嗜锇物质。本例患者病情进展快，睡眠行为异常、自主神经功能障碍突出，病理检查示脑组织海绵状变等特点可资鉴别，最终明确诊断有赖基因检测。
高血压可以是FFI的早期临床表现。首例FFI报道中即提到患者在出现睡眠障碍前有5年的高血压病史。本例患者病理检查脑小动脉改变可符合高血压性血管病变，MRI异常信号可能是疾病本身所致高血压引起的动脉硬化所致。但该患者同时有高血压家族史，异常信号不能排除合并存在的原发性高血压所致。另一方面，异常朊蛋白也可形成淀粉样斑块并沉积于脑血管壁及周围。本例是否存在朊蛋白对脑血管的直接损伤，也有待进一步明确。FFI平均病程约18个月，最终常因衰竭、并发感染等死亡，目前尚无有效治疗药物。据报道，羟基丁酸和阿戈美拉汀可增加慢波睡眠。本例患者使用阿戈美拉汀后睡眠无明显改善。
总之，中老年起病、快速进展的中枢神经系统损害，以睡眠减少及睡眠行为异常为突出表现，合并自主神经功能障碍、运动障碍、认知改变时即需考虑到FFI的可能。常规影像学检查无明显异常发现，病理学检查符合退行性改变支持诊断。最终确诊依靠病理及基因检测。本例皮质下、基底节区、丘脑等部位的异常信号出现的原因尚有待进一步研究。