韦格纳肉芽肿累及中枢神经系统伴乙型肝炎病毒感染一例

临床资料

患者男性，36岁，因“间断反复发热1个月余，胸闷、憋气7d，左侧肢体活动不灵活1d”于2010年4月入院。患者于2009年3月无明显诱因出现一过性血尿，如深茶水样，未行诊治。2009年9月患者无明显诱因出现反复发热，体温最高39℃，1个月后出现双眼睑水肿伴双下肢、双足水肿，并多次出现鼻出血，每次鼻出血量较多且难以自行止血，曾在当地县医院诊断为“肾炎、乙型肝炎”并住院治疗，出院后服用泼尼松40mg/d。2010年3月初曾自行停服泼尼松1周，停药后出现间断反复发热，体温37.5-39.5℃。自发病以来，体重下降3kg，无四肢关节红肿疼痛，全身无皮疹。患者既往吸烟4年余，4支/d，已戒烟1年，不饮酒，否认高血压、糖尿病史。家族史：父亲死于“肝硬化”，母亲和一弟体健。入院体检：体温36.9℃；血压：150/70mmHg(1mmHg=0.133kPa)。双肺听诊呼吸音粗，未闻及干湿性哕音。意识清楚，语言流利，脑神经(-)，左侧肢体肌力III级，右侧肢体肌力V级，四肢肌张力、腱反射正常，左侧指鼻试验及跟膝胫试验无法查，左下肢痛觉减退，病理征未引出，脑膜刺激征阴性。入院后患者诉胸闷、憋气明显，不能平卧，并出现多次鼻腔少量出血。辅助检查：血常规：白细胞17.6×10^9/L，中性粒细胞0.912，淋巴细胞0.057，嗜酸性粒细胞0，红细胞2.57×10^12/L，血红蛋白66g/L；红细胞沉降率63mm/h(0-15mm/h)；乙肝五项：乙肝表面抗原(HBeAb，+)，乙肝表面抗体(+)，乙肝e抗原(HBeAb，+)，乙肝e抗体(-)，乙肝核心抗体(+)；乙肝病毒基因：1.25×10^3/L(正常值<1.0×10^3/L)；肌酐207μmol/L(0-159μmol/L)，尿素氮16.1mmol/L(2.6-8.3mmol/L)；类风湿因子133.5U/ml(0-25.0U/ml)，C反应蛋白67.6mg/L(0-10.0mg/L)；补体C3为0.233(0.900-1.800)，补体C4<0.0578(0.1000-0.4000)。丙型肝炎病毒(HCV)抗体、HIV抗体、梅毒螺旋体抗体、血结核抗体、尿本周蛋白、风湿病多肽抗体、抗核抗体均阴性，人抗中性粒细胞胞质抗体(c-ANCA)阳性。尿常规：蛋白质(+++)，白细胞(+)，潜血(++++)，红细胞(高倍视野)1201个(0-2)。脑脊液白细胞480×10^6/L[(0-8)×10^6/L]，脑脊液免疫球蛋白(Ig)G 78.8mg/L(0-34.0mg/L)，IgM3.83mg/L(0-1.30mg/L)，IgA 5.01mg/L(0-5.00mg/L)，脑脊液蛋白、脑脊液寡克隆带电泳分析正常。胸部CT(图1)：双肺实质内沿纹理分布斑片状絮状高密度影，呈毛玻璃样改变，纵隔内未见肿大的淋巴结，心影增大，心包及双侧胸膜腔内示弧形液性密度；诊断：双肺炎症，肺水肿不排除，双侧胸腔积液、心包积液(少量)。头颅MRI(图2)：双侧额叶皮质下、半卵圆中心、右侧丘脑、胼胝体、左侧小脑半球可见多个等长T1长T2异常信号，T2 FLAIR序列呈高信号，其中右侧丘脑、胼胝体、左额叶皮质下病灶DWI序列呈高信号，诊断：右侧丘脑、胼胝体、左额叶皮质下新发梗死灶。颈部血管彩色超声及颅内多普勒检查未提示血管异常或闭塞。肝脏彩色超声：肝内稍强回声光团，考虑肝血管瘤。肾脏彩色超声：双肾声像图符合慢性。肾病改变。肾穿刺活体组织检查(图3)：系膜基质轻度增多，内皮细胞和上皮细胞未见明显增生，基底膜增厚，上皮下见嗜复红蛋白沉积，未见明显新月体，肾小管无明显萎缩，间质无明显纤维化及炎性细胞浸润，间质血管壁未见明显异常。C3呈弥漫、球性、颗粒状、系膜区沉积(+)，IgG、IgA、IgM、HBsAg、乙肝核心抗原(HBcAg)未见沉积；病理诊断：膜性病变。治疗上采用激素(泼尼松40mg)和环磷酰胺(0.5g静脉滴注，每周1次)联合治疗，并结合抗病毒药物抑制乙肝病毒的活动复制，环磷酰胺治疗2次后复查头颅MRI较前无明显变化，复查肺部CT示双肺炎症较前明显好转，患者体温降至正常，双下肢无明显浮肿。治疗1个月后复查红细胞沉降率16mm/h；血红蛋白90g/L；补体C3为0.652，C4正常；左侧肢体肌力恢复至V-级；复查脑脊液白细胞3×10^6/L；复查尿蛋白阴性，尿红细胞(高倍视野)29.3个；复查肌酐、尿素氮均降至正常；复查c-ANCA仍阳性。出院后继续激素和环磷酰胺联合治疗，随访半年，患者无发热，肾功能正常，c-ANCA阴性，复查肺CT已无炎症，左侧肢体活动基本正常。

讨论

本例患者表现为系统性多器官受损，有上呼吸道黏膜的损害，高热，体重下降，同时累及心、肺、肾、脑，结合红细胞沉降率快，类风湿因子及C反应蛋白升高，补体C3、C4降低，c-ANCA抗体(+)，考虑ANCA相关性系统性血管炎。根据1990年美国风湿病学学会制定的韦格纳肉芽肿(Wegner'sgranulomatosis，WG)病的分类标准，4条中符合3条，诊断：WG。经典WG三联征，即上和(或)下呼吸道坏死性肉芽肿血管炎、全身播散性血管炎及局灶性坏死性肾小球肾炎。实验室检查可见红细胞沉降率快，C反应蛋白增高，贫血等，80％-95％的WG患者表现为c-ANCA阳性，5％-20％为抗髓过氧化物酶抗体(p-ANCA)阳性。22％-54％的WG患者可出现神经系统损害，主要累及周围神经，表现为单神经炎或伴发吉兰-巴雷综合征，神经活体组织检查可见坏死性肉芽肿性血管炎或神经纤维轴索变性等；累及中枢神经系统非常少见，但可因病程的延长而累及脑内的任何部位，头颅MRI可见弥漫性或局灶性脑膜增厚，脑白质非特异性损伤，肉芽肿病灶，肉芽肿累及小血管造成的脑梗死、脑实质出血、垂体腺受累等。Woywodt等报道WG侵犯脑垂体1例。国内报道2例颅底WG累及颈内动脉引起血管狭窄，其中1例引起脑梗死，还有2例WG合并风湿性多肌痛。本例头颅MRI示中枢神经系统多个部位累及，临床罕见。典型WG的诊断在病理上必须有炎性肉芽肿才能确立，但肾活体组织检查表现为肉芽肿样病变者极少，节段坏死性肾小球肾炎通常为局限性的损害，因此对于具有典型临床特征和同时伴有高滴度c-ANCA阳性的患者，即可诊断为WG，并不一定要有组织学检查，但c-ANCA阴性不能排除WG。本例肾活体组织病理检查未发现有新月体、肉芽肿及炎性细胞的浸润，是否是长期激素治疗后的一种改变？但尿镜检有红细胞仍提示有肾小球的损害。

通过该病例，有两点值得探讨：(1)HBV感染与WG是否有关?是否因HBV感染诱导自身免疫出现的ANCA抗体作用于血管从而导致了血管炎?(2)患者的肾脏膜性病变与HBV感染是否有关?临床上HBV肝外感染与皮炎、多发性关节痛和关节炎、肺病、再生障碍性贫血、肾小球肾炎和血管炎有关。乙肝疫苗可能会触发基因易患或免疫易患的个体发生免疫系统疾病。已有报道结节性多动脉炎、原发性混合型冷球蛋白血症性血管炎的发病与HBV感染有关。国外报道，金黄色葡萄球菌的感染可诱导c-ANCA阳性，并可使WG患者复发的风险增加。由此可见，感染因素可诱导ANCA抗体并与WG的发病和复发有关。1971年国外首次报道HBV相关性肾炎，好发于男性儿童和青少年，成年人亦可发病，临床表现为蛋白尿、血尿甚至出现颗粒管型。其确诊依据之一是肾组织中存在HBV抗原，以HBeAg最常见。本例患者肾活体组织检查未发现HBsAg、HBcAg沉积，是否为长期激素治疗导致病理改变不典型？但其全身系统性血管炎不排除与HBV感染有关。

临床上对于疑似WG的病例应早诊断、早治疗，以提高患者生存率。激素与环磷酰胺联合治疗比两者单用效果均佳。HBV肝外感染表现无特异性，故对HBV阳性的慢性病患者应注意其肝外表现以减少诊断和治疗的盲目性。