复发性抗NMDA受体脑炎的临床及复发原因分析
抗NMDA受体脑炎是一种自身免疫相关性疾病，由于在患者体内发现了抗NMDA受体抗体而被命名，在疾病认识初期认为该病多见于肿瘤患者特别是患有畸胎瘤年轻女性患者，后发现非肿瘤患者也能发病，经切除肿瘤及或激素治疗后可痊愈，但是随着对该病认识的逐步提高，发现该病有少数患者可以复发，多见于非肿瘤患者。由于这类复发的患者报道较少，为了提高临床医师对复发性抗NMDA受体脑炎的认识，现对我科诊治的复发性抗NMDA受体脑炎8例患者临床资料进行分析总结如下。
1对象与方法
1.1一般资料
回顾2012年1月-2016年5月期间在江西省人民医院神经内科诊治的抗NMDA受体脑炎患者共8例，男2例，女6例；年龄为16~60岁。
1.2方法
对8例患者首次发病及复发的诱因、临床表现、脑脊液、头部MRI+强化、抗NMDA受体抗体及肿瘤方面的筛查等进行评估分析。8例患者的辅助检查具体如下：(1)脑脊液检查包括：常规、生化、细胞学、寡克隆带(OB)；(2)头部MRI+强化、常规脑电图、胸部CT、全腹部彩超；(3)抗NMDA受体抗体、结缔组织病相关抗体检测、肿瘤系列检测。
2结果
2.1首次发病的临床症状、检查及治疗
8例中发病前3例有感冒病史，临床症状：精神异常3例，癫痫5例，中枢性通气障碍3例，神志不清4例，自主神经障碍4例；脑脊液抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体7例阳性(1∶8~1∶32)；头部MRI：5例完全正常，3例异常分别为：1例为双额叶、胼胝体膝部及压部多发异常信号(见图1)，1例双侧颞叶内侧面异常信号，1例左侧颞叶异常信号；常规脑电图：8例均异常，广泛轻度异常1例，广泛中度异常2例，广泛重度异常5例；脑脊液检查：压力80~220mmH2O，1例压力升高，余正常；蛋白300~1300mg/L，1例正常，余均升高；糖和氯化物均正常；白细胞数0~150×106/L，6例正常，2例升高以淋巴细胞增多为主。脑脊液病毒及寄生虫抗体检查阴性。血肿瘤系列及结缔组织病相关抗体检测阴性。胸部CT、全腹部彩超未见异常。治疗：6例给予激素(甲强龙)冲击治疗，1例给予了抗病毒治疗，1例给予了丙种球蛋白及甲强龙(40mg/d静脉注射)治疗(见表1)。
2.2缓解期的辅助检查
常规脑电图：6例患者正常，2例患者广泛轻度不正常；抗NMDA受体抗体检查：5例患者正常，1例未检查，2例患者异常分别为1∶2和1∶1(见表2)；7例患者行了肿瘤筛查未见异常。首次发病3例头部MRI有病灶的患者复查头部MRI：2例病灶消失，1例胼胝体膝部及压部部分病灶消失，部分病灶面积明显减小(见图1)。
2.3复发的临床症状、辅助检查及治疗
8例患者中有1例患者复发了两次每次复发前均有感冒史，余7例只复发一次，2例复发前有感冒，5例无诱因。每次复发均为停用了激素后出现。1例被误诊为病毒性脑炎、多发性硬化，在第2次复发时才诊断为抗NMDA受体脑炎。临床症状：精神异常8例，癫痫4例(2例癫痫持续状态)，中枢性低通气2例，视神经损害2例，意识水平下降3例，自主神经障碍1例；头部磁共振：6例正常，1例在双颞又出现了病灶，1例双额部及左侧岛叶出现新病灶(见图1)；脑电图均匀异常，广泛轻度异常1例，广泛中度异常3例，广泛重度异常4例；抗NMDA受体抗体检查：7例阳性(1∶8~1∶32)，1例患者在第2次复发才确诊，其抗体滴度为1∶16；脑脊液检查：压力为70~230mmH2O，2例压力升高，其余正常；蛋白350~1500mg/L，1例正常，余均升高；糖和氯化物均正常；白细胞数0~180×106/L，6例正常，2例升高以淋巴细胞增多为主。脑脊液病毒及寄生虫抗体检查阴性。只有例1行了脑脊液寡克隆带阳性。肿瘤筛查(血肿瘤系列及胸部CT、全腹彩超)：7例未发现肿瘤，1例发现畸胎瘤。风湿结蹄组织系列检查正常。治疗：8例均给予甲强龙冲击治疗，其中1例在甲强龙冲击治疗后行畸胎瘤切除术，8例临床症状均缓解(见表2)。
注：抗体为抗NMDA受体抗体；*当时考虑病毒性脑炎故未行抗体检查
表2患者缓解期及复发期的临床表现、辅助检查及治疗
注：抗体为抗NMDA受体抗体，*该患者在第2次复发时才被诊断，
故缓解期未性抗体检测
3讨论
抗NMDA受体脑炎是在2005年由Vitaliani等[1]发现并描述的，Dalmau等[2]在2007年发现了抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体并用抗NMDA受体脑炎命名该疾病，其临床表现是精神行为异常、癫痫发作、神志不清、中枢性通气障碍及自主神经紊乱等。该病的临床表现无特异性，故对患者行抗NM-DA受体抗体检测则尤为重要，但有文献报道[3]在单纯疱疹病毒性脑炎及吉兰巴雷综合征患者中也检测到抗NMDA受体抗体，因此在诊断抗NMDA受体脑炎时需要排外这两种疾病。
抗NMDA受体脑炎与NMDA受体所引起的自身免疫反应相关，其病因目前不明，早期认为多与畸胎瘤相关，后来对该疾病认识的进一步提高，发现其他肿瘤、病毒等也能诱发该病[4]。其发病机制不明确，有学者[5]认为肿瘤患者可能是肿瘤细胞通过表达NMDA受体诱发机体产生自身免疫反应，产生抗NMDA受体抗体攻击了额叶、边缘系统等部位的脑组织，出现相应的临床症状；病毒感染可能在非肿瘤的患者起着重要作用，推测病毒可能存在NMDA受体相关抗原，感染后被机体识别并产生抗体。本组8例患者中每次发作均行了肿瘤方面的筛查，只有1例在复发时才发现肿瘤，其中有3例发病与病毒感染相关，因为这些患者在每次发病前均出现了病毒感染相关的症状，这也进一步说明了病毒感染在非肿瘤的患者发病中起到了重要作用。
抗NMDA受体脑炎的临床表现无特异性，主要表现为癫痫、精神异常、运动障碍、意识障碍、中枢性低通气等，运动障碍出现率为100%[6]；癫痫发作出现率高达80%[7]。本组患者首次发作及复发癫痫的出现率均较高，为62.5%和50%；而精神行为异常复发较首次出现率高，为100%和37.5%，自主神经损害、中枢性低通气、神志不清出现率复发较首次发作低，而本组未出现运动障碍的表现，与文献不相符。本组患者中复发时出现2例视神经损害，在抗NMDA受体脑炎中少见，原因不明，有报道该病患者颅内可以出现脱髓鞘性的病灶，类似于多发性硬化，因此推测这2例患者的视神经损害可能与颅内脱髓鞘病变有关。另外在该病的头部MRI中约50%患者可发现异常信号，多分布在颞叶、额叶底部、小脑等部位，胼胝体及脊髓损害偶尔也可出现[8]，缓解期病灶可消失或减小，复发时可出现新的病灶[9]，这些病灶一般轻微而短，因此不同时期头部磁共振有可能不能发现病灶。本组患者首次头部磁共振发现病灶的只有3例，多在颞叶和额叶，1例还累及了胼胝体，缓解期2例的病灶消失，1例病灶消失或减小，复发时只有2例头部磁共振发现病灶，而且有新的病灶出现，与文献相符。
随着近年来神经科医师对抗NMDA受体脑炎认识水平增高并关注它，国内诊断的病例越来越多，发现该病具有一定的复发性，国外报道[10]复发率为15%~25%，而多次复发为33%[11]；而国内有学者[8]报道多次复发率高达50%，多见于非肿瘤及肿瘤未切除患者，而肿瘤切除患者也有可能复发，因为有学者观察到畸胎瘤切除的患者复发的病例，其复发率较非肿瘤患者低。本组患者中只有1例复发次数在两次以上(病程为3y)，其他患者只有一次复发，但是这些患者病程只有2y，随着病程的延长，也有可能这些患者仍有可能再次发作。本组复发的患者均是经过正规的激素治疗后，在激素维持治疗时7例因自行停用或其他的医师建议患者停用激素而复发。另外有1例在被确诊之前有两次发作，这两次发作中曾被诊断为病毒性脑炎一次；诊断为多发性硬化一次，最后一次才被诊断抗NMDA受体脑炎。从本组资料可以发现该病复发有几个特点：(1)Titulaer等[12]报道3.33%的抗NMDA受体脑炎患者具有炎性脱髓鞘临床及头部磁共振表现，国内关鸿志等[9]也报道1例类似炎性脱髓鞘的复发性抗NMDA受体脑炎，因此提示这类抗NMDA受体脑炎可能更容易复发。本组例1的患者的多次头部MRI提示病灶多在白质中，病程中病灶反复消退又出现，而且脑脊液的OB阳性，并伴有视神经损害，提示该病灶的性质为脱髓鞘，该患者反复发作了3次，从这个患者的诊治经过也说明了鞘内持续合成抗NMDA受体抗体可能是抗NMDA受体脑炎复发的基础，这类患者更容易复发。(2)有研究表明脑脊液抗NMDA受体抗体变化与复发密切相关，经治疗临床症状好转后，抗NMDA受体抗体滴度下降，疾病复发时抗体滴度则会升高，证明了疾病的复发与抗体滴度呈正相关。本组中有7例首次即确诊为该病患者的抗体变化符合上述的表现。其中例7和例8的患者体内的抗体持续存在，疾病发作时抗体滴度较高，在临床症状缓解期其体内抗体仍以低滴度的形式持续存在，原因不明，而且因停用激素复发了一次，国外有类似的报道，Iizuka等[6]曾报道1例患者的抗体滴度持续了6y才恢复，HansenCH等[13]也报道1例已经临床痊愈15y的患者抗体滴度仍持续存在，但是他们均未出现临床复发，与本组例7、8患者不太一样，患者体内抗体滴度持续存在也有复发的风险。抗体滴度持续存在的原因有学者推测自身抗体产生可能由于隐匿的恶性肿瘤或炎症引起，建议要定期行肿瘤筛查，本组中有2例患者缓解期抗体滴度仍持续存在，有1例复发时发现了畸胎瘤，这提示缓解期抗原持续存在的患者要高度警惕肿瘤，这类患者要反复筛查肿瘤。(3)本组患者中有2例在缓解期是抗体滴度维持在低滴度水平，而且脑电图仍表现为异常，较发作期损害的程度较轻，这表明抗体持续存在仍会导致脑组织处于临床下的损害。
复发性抗NMDA受体脑炎的治疗现在没有统一的方案，目前发作期给予激素冲击治疗或丙种球蛋白治疗，缓解期则给予小剂量的激素或小剂量的利妥昔单抗、环磷酰胺等二线免疫抑制剂维持，至少1y的免疫治疗并且积极寻找肿瘤，至于疗效如何目前无相关的文献分析，但定期复查抗体，根据抗体的滴度调整治疗方案十分重要。综上，复发性抗NM-DA受体脑炎的研究较少，其诊断治疗及复发的原因目前均未达成共识，通过分析本组患者资料，旨在给临床医师提供一些临床经验。
参考文献（略）