可治性罕见病—长QT综合征

一、疾病概述

长QT综合征(long QT interval syndrome，LQTS)是以心电图上Q-T间期延长和室性心律失常为特征的一种离子通道病。常因发生尖端扭转型室速( Torsades de Pointes)导致晕厥甚至猝死。

该病在世界各地和各色人种均有发现，但在非洲黑种人和美国黑种人中较为少见。根据一项对44 000名新生儿进行的前瞻性研究显示，在白色人种，健康活产婴儿的发病率约为1：2 000。在这些婴儿中，QT间期超过470 ms的和超过460 ms的，可导致LQTS的基因突变检出率分别为43%和29%。因此，该病的发生与离子通道的基因突变密切相关。自从1995年发现与本病相关的3个基因以来，随着分子医学的研究，现在已证实了13种导致LQTS的基因类型。包括编码钾通道蛋白、钠通道蛋白、钙通道相关因子和膜适配蛋白的基因突变。由KCNQ1、KCNH2和SCN5A突变所致的LQT1、LQT2和LQT3基因型占所有经基因检查确诊的LQTS患者的92%。仍有15%～20%的LQTS患者的基因突变类型尚不清楚。由KCNQ1和KCNH2辅勖β亚单位突变有关的LQT5（KCNE1）和LQT6( KCNE2)虽不多见，但其临床表型与LQT1和LQT2非常相似。Jervell and Lange-Nielsen综合征则包括来源于双亲的KCNQ1纯合子和杂合子的突变，临床恶性度较高并与耳聋有关。KCNJ2 (Kir2.1，LQT7)突变则可同时导致神经肌肉骨骼病变的Andersen-Tawil综合征。而LQT4和LQT8-13只在少数家系和散在人群中发现。

二、临床特征

主要为心律失常事件和心电图表现。心律失常事件主要指尖端扭转型室速，根据其持续时间的长短，可导致晕厥、心跳停搏，还可恶化为室颤而猝死。未经治疗的患者，常在发生数次晕厥时间后，最终猝死。而有些患者首次发作即表现为猝死，因此应对无症状患者进行治疗。房性心律失常，特别是房颤也较常见。

心律失常事件的发生和基因型也密切相关。LQT1通常在运动和情绪激动时发生心律失常事件，而LQT2则在静息时或突然出现声音时发生，LQT3则常在安静时和睡眠时发生（见表1）。

虽然心电图Q-T间期延长是本病的特征改变，但并非见于所有患者。事实上，约10%的LQT3患者和37%的LQT1患者在静息时心电图Q-T间期是正常的。巨幅T波交替也是本病特征变化，标志着心脏电活动的高度不稳定。T波切迹常可见于LQT2，是心律失常事件的危险因素。

三、诊断

患儿可能具有晕厥、突发面色苍白、惊厥等表现。运动所致晕厥，特别是游泳时，应考虑LQTS。应常规评估晕厥是否系心源性晕厥，晕厥是否与心动过速或心动过缓有关，是否系噪声诱发。如具有早年猝死家族史、再发性晕厥、听力障碍的患儿，应予以详细检查。根据LQTS的临床表现特点，1985年Schwartz提出临床诊断指标（见表1）^[1,2]，2013年The Heart Rhythm Society (HRS)友表了关于LQTS诊断专家共识(见表2)^[3]。

四、鉴别诊断

1．癫痫

由于LQTS多引起晕厥发作，这是由于暂时性脑组织血流灌注不足引起的一过性意识障碍，需要与癫痫鉴别。LQTS患儿晕厥常在开始时有不安、苍白、出汗、视物模糊、继而意识丧失，偶有肢体强直或抽动，持续数分钟很快恢复，脑电图一般正常，心电图可有Q-T间期延长。而癫痫发作是阵发性、暂时性脑功能障碍，发作形式多样化，可为一过性的意识障碍，运动性抽搐，也可为感知异常，自主神经功能紊乱，感觉、情感异常或精神行为异常等，脑电图多有异常，心电图正常。

2．血管迷走性晕厥的临床诊断

一般年长儿多见，晕厥前多有持久站立或体位由卧位或蹲位快速达到直立位等体位改变，精神紧张或恐惧、闷热环境等也是诱发因素，患儿有晕厥表现，直立倾斜试验达到阳性标准并除外其他疾病。

3．心脏流出道梗阻

包括肺动脉高压、肥厚型心肌病、法洛四联症等，患儿可出现晕厥并导致猝死，主要鉴别点在于患儿心脏影像学检查常常提示相应结构异常。

五、治疗

目前LQTS的治疗包括生活方式干预、口服β-受体阻滞剂、植入心脏除颤器(ICD)、左心交感神经切除(LCSD)及靶向药物和基因特异性治疗。

生活方式干预包括避免剧烈运动、延长Q-T间期的药物。对于LQT2患者应避免突然的声响如闹钟、电话铃声等。对于是否可以参加竞赛性运动尚有争论。近期有回顾性数据显示，部分LQTS患者参加竞赛性运动是安全的。因此对于低危险度的经基因诊断的LQTS患者．如果Q-T间期为临界值，但无心律失常事件发生史、无家族成员猝死病史，在给予适当的治疗后可考虑参加竞赛性运动，但同时应备有心脏除颤的设备和经过培训的人员。

除非有使用禁忌证，β-受体阻滞剂目前推荐为临床一线用药。长效的纳多洛尔和普萘洛尔（心得安）缓释制剂较为方便。有数据显示，这两种药甚至优于美托洛尔。虽然目前无研究明确最有效剂量，但目前推荐，在无禁忌证的情况下，应按年龄体重足量给予，同时应避免中断给药。

植入心脏除颤器虽然有效，但作为侵入性治疗手段，应该认真考虑。包括三方面：①猝死的风险；②ICD植入的短期和长期风险；③患者的意见和选择。

左心交感神经切除主要适用于高危病人或对β-受体阻滞剂不能耐受或无反应患者。而对于无法安装ICD婴儿和儿童也是适用的。

靶向药物治疗包括钠离子通道阻滞剂在LQT3中的使用及在LQT2可给予补充钾的治疗。基因特异性治疗尚未广泛应用。

2015年8月欧洲心脏病学会发布最新遗传性原发性心律失常综合征指南（见表3）^[4]。

六、典型病例

患儿，女，13岁，户籍上海，起病年龄12岁，因“一年来晕厥发作5次入院”，入院后明确诊断年龄为12岁。

患儿晕厥发作时面色苍白，呼之不应，持续10 min自行缓解，曾予美托洛尔（倍他乐克）口服治疗，仍有晕厥发作。心电图：Q-T间期延长，QTC：492，多源性室性期前收缩（早搏），短阵尖端扭转性室性心动过速（见下图）。心脏超声检查：心内结构大致正常，左心收缩功能正常范围。基因检查未发现阳性突变。

患儿晕厥反复发作，发作时面色苍白、呼之不应，心电图检查示：Q-T间期延长，尖端扭转室性心动过速，LQTS诊断明确。

在心内科住院期间，告知家属及患儿避免刺激及情绪激动，予以普萘洛尔（心得安）口服，补钾补镁，心动过速发作时予以异丙肾上腺素、利多卡因治疗，病情稳定后于2013年9月26日植入ICD治疗，并于术后1周顺利出院。随访2年期间，患儿未再出现晕厥发作。