氟原子在药物分子设计中的应用（三）

氟原子在药物分子设计中有很重要的应用。归类总结可分为两方面：一方面是影响化合物的物理化学性质和构象，另一方面就是影响化合物的代谢。本文将简要介绍氟在改善化合物的代谢稳定性方面的应用。

氧化代谢

人体对进入人体的药物的物理化学反应本质就是去毒性和排泄。药物可以以原型排除体外，但更多的是经代谢排出体外。人体内最重要的代谢酶就是细胞色素P450单加氧酶。药物经过酶系氧化代谢后脂溶性降低更易排出体外。经P450酶系氧化代谢导致的药物代谢不稳定是药物分子设计中常常遇到的一个问题。通过对易代谢位点的氟取代是克服上述问题的常用方法。以对固醇抑制剂Ezetimib的一系列优化为例（见 Fig. 10）。

研究表明Ezetimib在大鼠内被代谢成多种代谢产物。初级代谢路径主要有：四元杂环上一位和四位甲氧基苯的去烷基化，三位侧链苯环对位的羟基化，苄位的氧化和四元氮杂环丁酮杂环的开环。对于代谢过程中，活性代谢应予以借鉴，非活性代谢应该在设计之初就避免。这样就有活性提高400倍，代谢稳定性增加，用药剂量更小的第二代药物的上市。

氟取代也经常对苯环上的甲氧基进行取代。例如在环核苷酸磷酸二酯酶抑制剂的设计中，第一代化合物进入临床后发现体内半衰期太短，并且活性苯醌代谢产物会产生严重的毒副作用，对苯环上易代谢位点甲氧基进行二氟甲氧基替代后能够提高半衰期，阻止苯醌代谢产物的形成（见Fig. 11）。

水解代谢

环前列腺素（Prostacyclin，PGI2）是具有强烈的血管扩张和抑制血小板聚集的功能，但分子结构中烯醇醚结构导致其在酸性和中性条件下均不稳定，容易水解开环形成非活性的PGF1a衍生物结构(见Scheme.1)。

通过引入强吸电子作用的氟原子来降低烯醇醚结构的电子密度，降低水解速率，化学半衰期由原来的10min,提高至一个月甚至90天（见 Figure. 12）。

体内消旋化

关于沙利度胺的悲剧在这里就不再赘述，但科研人员始终没有放弃对该结构分子的研究，在1965年研究发现沙利度胺对麻风病具有很好的疗效。进一步研究表明它对血液系统恶性肿瘤，实体瘤，各类验证，甚至艾滋病均有疗效。研究表明，沙利度胺的S 构型是产生致畸形的根源，而R构型发挥镇静作用。但生理条件下沙利度胺分子中手性位点的氢原子因为处于羰基的α位，可快速消旋化。通过对该酸性氢原子的氟取代，能够阻止分子的体内消旋化过程，开发出了氟代沙利度胺。S构型的氟代沙利度胺（构型同未氟代的S构型）对于肿瘤患者中的炎症过程就有很好的疗效（见Fig 13 / 14）。

基于机制的抑制剂

引入氟原子几乎不会引起化合物构象的改变，但是氟原子的强吸电子作用会导致化合物代谢途径的改变，导致对靶蛋白酶的抑制。抗病毒药物三氟胸苷（trifluridine）就是一个典型的案例。作为一种机制抑制剂能够不可逆抑制胸苷酸合成酶导致宿主细胞死亡。

核酸中的亲核基团能够与与化合物六位发生迈克尔加成，紧接着发生氟的消去，三氟甲基转换成活性更强的二氟亚甲基进一步与核酸中的氨基反应，发生氟消除，水解最终形成酰胺键，具体见Scheme 2。

氟的同位素¹⁸F的半衰期为110分钟正电子成像（PET）中也有很重要的应用，在此就不再详细介绍。

可以预见在不远的将来，还会有更多的含氟药物的出现，而越来越多氟化药物的出现也会进一步加深氟原子作用的理解。

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