两篇Nat Genet：科学家对诱导多能干细胞进行转录组学分析揭示诱发人类疾病的病因
日前，发表在国际杂志Nature Genetics上的两篇研究报告中，来自德国癌症研究中心和欧洲分子生物学实验室等机构的科学家们通过研究发现，诱导多能干细胞（iPSC，Induced pluripotent stem cells）或能揭示人类疾病的病因。研究者表示，iPSC或许适合帮助他们发现引发复杂罕见遗传性疾病背后的基因，文章中，研究人员利用来自约1000名供体的数据研究了ipsCs中的基因型-表型之间的关联。
此前，研究人员在人类基因组中识别出了成千上万个微小的遗传突变（单核苷酸多态性，SNP）或与人类特殊疾病直接相关，其中很多遗传突变并没有位于基因的蛋白编码区域，但却会影响调节部分，因此，研究人员就尝试寻找是否以及在哪些组织中这些突变与特定基因活性的改变相关。通常情况下，这种分析是在血细胞或组织活检中进行的，这取决于疾病的类型；然而，在很多情况下，多能干细胞或许可能更适合这一目的，因为其并未分化且能反映所有细胞的原始状态。当寻找早期发育疾病的病因时，干细胞可能会特别相关。
图片来源：National Eye Institute, NIH
比如，多能干细胞可以在培养皿中从血液样本中获得的正常体细胞产生，其被称之为诱导多能干细胞，简称iPSCs，因为其不是天然产生的干细胞。这项研究中，研究人员通过联合研究对来自1000名供体体内的iPSCs进行了序列和转录组数据的分析，通过系统性地分析，研究人员就能识别出单一遗传突变和干细胞表达模式改变之间的关联。在ipsCs中超过67%处于活性的基因中，研究者发现了依赖遗传突变的不同表达模式，其中很多相关性都是新型的，而且研究人员此前并未在体细胞中描述过；在4000多个关联性中，负责基因表达模式改变的遗传突变或与特定人类疾病的发生相关，比如，这些变异就包括与冠心病、脂质代谢障碍和遗传性癌症相关的突变。
随后研究人员调查了是否iPS适合用于识别罕见遗传性疾病的致病性基因，他们利用遭受多种罕见疾病的65名患者体内的iPSC细胞系进行研究，在iPSC细胞系的转录组学数据中，科学家们在表达模式中寻找特别明显的“异常值”，这些分析或许能够可靠地帮助找到这种疾病的遗传基础，诸如此类筛选在以前是无法实现的，因为此前研究人员并没有足够大的ips转录组参考集。
研究人员惊讶地发现，在以iPSCs为代表的细胞分化的最早时间点，或许就已经在表达模式中可见大量与疾病相关的遗传变异；而截止到目前为止，iPSCs在此类生物医学分析中的相关性或许被严重低估了。第二篇发表在Nature Genetics杂志上的研究报告中，研究人员利用200多株iPSCs细胞系调查了遗传突变影响其分化为神经细胞的方式；研究者在神经细胞分化的不同时间点进行RNA单细胞测序，这或许就能帮助分析遗传突变在不同细胞状态下是如何影响基因表达模式的，这就包括不同的神经细胞类型；相关研究结果阐明了将单细胞测序与ipsC技术结合的潜力，因为联合技术能帮助解析细胞类型的遗传变异所产生的影响。
原始出处：
Identification of rare and common disease variants using population-scale transcriptomics of pluripotent cells. Nature Genetics 2021, DOI:10.1038/s41588-021-00800-7
Population-scale single-cell RNA-seq profiling across dopaminergic neuron differentiation. Nature Genetics 2021, DOI:10.1038/s41588-021-00801-6