【综述】男性泌乳素瘤：和女性的有何不同？

《Pituitary》杂志 2019年12月 5日在线发表以色列Beilinson Hospital的Duskin-Bitan H和Shimon I撰写的 综述《男性泌乳素瘤：有什么不一样？Prolactinomas in males: any differences?》（doi: 10.1007/s11102-019-01009-y.）。

男性泌乳素瘤通常体积大、具有侵袭性，表现出性腺功能减退和包括视力损害等肿块占位效应的症状和体征。泌乳素水平升高，且与睾酮低、贫血、代谢综合征，以及若长期存在，会出现骨质疏松等有关。

使用多巴胺激动剂卡麦角林的药物治疗，成为男性泌乳素瘤以及巨腺瘤的首选一线治疗，能让约80%的接受治疗的男性的泌乳素恢复正常，并使大多数患者的肿瘤缩小、视野改善和性腺功能减退恢复。多模式的方法，包括手术和偶尔采用的放射治疗，并与高剂量的卡麦角林结合，保留用于针对耐药的和侵袭性的腺瘤。包括替莫唑胺或帕瑞肽在内的实验性治疗可能改善患有耐药的泌乳素瘤的男性患者的临床反应。

作者认为，与其他分泌型和非分泌型垂体腺瘤以垂体手术是推荐的一线治疗方法相比，泌乳素瘤患者通常对药物治疗有反应，不需要任何额外的治疗。

男性泌乳素瘤患者常患有大腺瘤，有时会非常大，影响临床表现。男性泌乳素瘤通常表现为性腺功能减退，包括勃起功能障碍（erectile dysfunction）、性欲减退（decreased libido）、少精（oligospermia）、乏力（weakness）和男性乳房发育（gynecomastia）等各种特点；和/或归因于肿块占位效应的主诉，如视野损伤和头痛。溢乳（Galactorrhea）在男性中很少见。除了由高催乳素血症引起的性腺功能减退外，其他垂体激素缺乏症(主要是甲状腺激素和皮质醇)可能影响症状的出现，特别是在患有较大肿瘤的男性。少数患有大的肿瘤的男性可能出现垂体腺瘤卒中。

性腺功能减退（Hypogonadism）

泌乳素浓度升高，抑制下丘脑促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone）及垂体LH（促黄体生成素）、FSH（卵泡刺激素）的分泌。泌乳素水平超量也可能对睾丸组织产生直接的负面影响。在患有泌乳素瘤的男性中，与性腺功能减退直接相关的症状普遍存在，虽然在一些受影响的男性中观察到睾酮正常，但在男性中不应排除诊断泌乳素瘤。

骨密度受损（Impaired bone density）是伴有性腺功能减退的长期高泌乳素血症的常见后果，与性腺功能减退的持续时间和严重程度相关。在最近对44例男性泌乳素瘤患者的研究中，27%的患者在基线上有骨密度受损，37%的患者在最后一次随访时有骨密度受损。此外，无论睾酮水平如何，泌乳素瘤男性患者的椎体骨折发生率高于泌乳素正常水平的男性患者(椎体骨折发生率分别为37.5%相比7.9%)。

在患有泌乳素巨腺瘤的男性中，轻度贫血很常见。它与性腺功能减退有关，通常在成功治疗后以及泌乳素和睾酮(是公认的骨髓红细胞生成的生长因子[growth factor for bone marrow erythropoiesis)正常化后改善。

性腺功能低下的男性患代谢综合征的风险更高，睾酮替代可能改善几个代谢参数，包括腰围(waist circumference)、身体质量指数(BMI)、血脂情况(lipids profile)和血糖代谢（glucose metabolism）。无论肿瘤是否累及下丘脑或垂体功能，体重增加和身体质量指数（BMI）增加常与泌乳素瘤相关。在1998年发表的一项系列研究中报道，70%的泌乳素瘤患者和90%的泌乳素水平正常化的男性患者有体重减轻(平均减轻-8.3+1.5 kg)。最近的一项研究比较新诊断的泌乳素瘤男性患者、多巴胺激动剂(DA)治疗后正常泌乳素血症的男性患者以及对照组患者的体脂肪含量（body fat content）和分布（distribution），结果显示未经治疗的泌乳素瘤患者的体脂含量较高。这与所观察到的泌乳素瘤男性患者心血管风险增加的结果相一致。

性腺机能减退症并不总是被男性患者所认识。高泌乳素血症和性腺功能低下的老年患者只有在其泌乳素瘤经药物治疗临床改善后，才可能意识到自己的性腺功能低下。

在泌乳素恢复正常后睾酮水平未恢复正常的男性可能需要睾酮替代治疗。影响性腺功能减退持续的因素包括基线肿瘤大小、泌乳素和睾酮水平。如果在连续3 - 6个月的正常泌乳素血症后仍未达到性腺功能正常(eugonadism)，特别是性腺功能减退症状明显时，可考虑采用睾酮替代治疗。一个潜在的风险是，睾酮芳构化形成雌激素（testosterone aromatization into estrogen）会刺激垂体泌乳细胞增殖和增生，诱导对多巴胺激动剂的耐药性。因此，睾酮靶向水平应力求在轻微升高-正常的范围中间（the mid-normal range）。短效制剂（Short acting preparations）(凝胶制剂[gel applicants]或注射剂)应优先于长效制剂（long acting preparations）使用，至少在开始治疗时要这么做。

如果想要怀孕，并且在服用多巴胺激动剂（DA）的情况下至少6个月的正常泌乳素血症后仍未怀孕，可以考虑进行生殖医学治疗，并建议转诊给生殖医学专家（fertility specialist）。

男性与女性存在区别的论证（Differences between men and women–

reasoning）

男性的泌乳素瘤较女性的大，且在诊断时泌乳素水平较高。女性多被诊断为泌乳素微腺瘤，而男性患者则多被诊断为泌乳素巨腺瘤和巨腺瘤。男性泌乳素瘤常是生长迅速的侵袭性肿瘤，会压迫邻近结构]。2017年世界卫生组织（WHO）对垂体瘤的分类反映了这些观察结果，并指出尽管大多数泌乳素瘤呈稀疏颗粒状，但更具进袭性和耐药性的致密颗粒性肿瘤主要见于男性。

对这些差异的一种可能解释是男性的诊断延迟。女性通过月经不规则、溢乳和不孕被较早诊断，而男性较少特定的症状(甚至让一些人感到尴尬)，而性欲下降和其他性腺功能减退的症状，可能是男性后来就诊的原因。较大的腺瘤偶有出现肿块占位效应，因此，可能进一步延迟诊断。然而，这一理论不适用于惰性进展（indolent progression）的、没有显著生长的男性泌乳素微腺瘤。

神经节肽（galanin）、血管活性肠肽(VIP)和雌激素受体表达水平的性别差异可能是导致男性和女性肿瘤行为差异的原因。

性别可能会影响泌乳素瘤的生物活性，男性的进袭性更强，具体是指男性泌乳素瘤有较高的Ki-67、细胞异型性、血管生成和增殖性特征，和侵袭性。小的研究系列的数据表明，即使耐药的在泌乳素瘤组中，男性也比女性具有更强的进袭性。

治疗—反应和副作用（Treatment—response and side effects）

使用多巴胺激动剂（DA）进行药物治疗是泌乳素瘤治疗的首选方式。这对患有小的或大的腺瘤、局限的和侵袭性的腺瘤的男性是实实在在的。

从发现溴隐亭到对引入使用溴隐亭长期治疗患有泌乳素瘤的男女患者，已经过去了50年。使用多巴胺激动剂（DAs），过去使用的溴隐亭和目前使用的卡麦角林对大多数男性催乳素瘤患者在泌乳素正常化和缩小肿瘤体积方面有效。在最近的一篇综述中，总结了12项发表的用卡麦角林治疗的泌乳素大腺瘤患者(191/309例患者为男性)，80%的患者泌乳素恢复正常，87%的患者肿瘤明显缩小。83%伴有视力损害的大腺瘤患者视野缺损得到改善。因此，对于侵袭性腺瘤伴有视力受损的患者，推荐使用卡麦角林进行初级想药物治疗（primary medical treatment）。

我们总结了过去30年治疗的15个泌乳素瘤患者的队列，其中包括736例男性患者，大多数(86%）使用卡麦角林（表1)；其中85%患有大腺瘤，包括巨腺瘤。诊断时平均泌乳素水平为2491 ng/ml, 73%有性腺功能减退。159例患者经蝶窦腺瘤切除术，其中13例接受放射治疗。总的来说，76%的男性在随访期间泌乳激素恢复正常。49例男性患者有泌乳素微腺瘤的相关数据；平均泌乳素为194ng /ml, 34例(70%)男性泌乳素恢复正常。

不同发表的文章中，关于对多巴胺激动剂（DA）治疗耐药有不同的定义，尽管持续使用卡麦角林剂量≥2 mg/周或超过3.5 mg/周，且/或腺瘤体积缩小不足未>50%的基线体积，但通常未能使泌乳素恢复正常。另一些则依赖于临床参数，如妇女在接受治疗后仍未排卵。

对卡麦角林治疗产生耐药的肿瘤通常是具有进袭性特征的大腺瘤，尽管也存在耐药的泌乳素微腺瘤。从开始使用多巴胺激动剂（DA）治疗到泌乳素抑制的时间变化可能反映了肿瘤细胞中D2多巴胺受体的表达水平、多巴胺受体亚型的比例、肿瘤泌乳素细胞中Gi/Go蛋白与腺苷酸环化酶偶联的活性。

在耐药的肿瘤中，添加生长抑素类似物，如奥曲肽LAR，或新的生长抑素配体帕瑞肽，可能会偶尔改善反应。替莫唑胺是一种口服烷基化剂，可能是临床上具有进袭性和耐药性的泌乳素巨腺瘤，和泌乳素细胞垂体癌的一种选项。重要的是，即使是在长时间的泌乳素和肿瘤得到控制之后，早期对多巴胺激动剂有反应的泌乳素瘤很少会转变为后来会转移的分泌泌乳素的垂体癌。

男性手术治疗的成功率较低，取决于肿瘤大小、侵袭性和泌乳素水平，在不同的研究系列中，男性手术治疗的成功率的范围为0 - 83%。当分别评估男性和女性的微腺瘤和大腺瘤的数据时，手术缓解率在微腺瘤的38 - 100%，和大腺瘤的约45%之间变化。因此，在泌乳素大腺瘤中，泌乳素水平的正常化率低得多，尤其是侵袭性肿瘤。此外，低泌乳素血症可能在手术后最初的激素控制后有复发。以前接受过多巴胺激动剂（DA）治疗可能会导致瘤内纤维化改变，从而阻止达到术后激素缓解，这些患者更有可能出现垂体功能障碍。

应保留包括手术、放射治疗联合持续的药物治疗在内的多模式方法针对具有耐药性、侵袭性或对视力有威胁的肿瘤，以及对多巴胺激动剂（DA）治疗产生严重不良反应的患者。

男性使用多巴胺激动剂（DA）治疗的一个罕见并发症是冲动控制障碍（impulse control disorder），也称为“多巴-睾酮中毒（Dopa-testotoxicosis）”，包括如赌博、性欲亢进、强迫性购物、强迫性进食和冲动等病态行为（pathological behaviors such as gambling, hypersexuality,compulsive shopping, compulsive eating, and impulsivity）。在土耳其最近发表的一个研究系列中，多巴-睾酮中毒在有赌博、吸烟或饮酒史的男性患者用药后更为常见。在长时间的性腺功能低下状态后，睾酮水平的升高，再加上多巴胺激动剂治疗的奖赏路径刺激（a reward pathway stimulation），可能是造成这一罕见而令人不安的现象的原因。

也有报道称，使用高剂量的多巴胺激动剂治疗帕金森病的患者，服用卡麦角林(卡麦角林累积剂量超过4000毫克)可引起瓣膜病变。一种被提出的与多巴胺激动剂（DA）相关的瓣膜病的机制是通过刺激5-羟色胺(5-HT)受体，引起成纤维细胞增殖。虽然泌乳素瘤患者所服用的多巴胺激动剂的剂量低于帕金森病患者所服用的剂量，但男性泌乳素瘤患者偶尔需要的多巴胺激动剂的剂量高于女性患者的。但在回顾性研究中，没有发现高剂量多巴胺激动剂与瓣膜病变相关。对于接受高剂量卡麦角林治疗的男性进行超声心动图随访的决定应由医生自行决定。

泌乳素巨腺瘤

泌乳素巨腺瘤，测得的最大直径超过40毫米，泌乳素水平非常高(≥1000 ng/ml)，是罕见的。巨腺瘤通常在男性患者中被诊断，据报道男女比例约为9:1。

除了性腺功能减退和垂体功能低下的症状外，症状常与包括头痛和视野缺损在内的肿块占位效应相关。大量的鞍外扩展，在许多巨大的泌乳素瘤患者中有报道，可能导致各种独特的神经系统症状，包括癫痫，可逆性痴呆，或梗阻性脑积水。

尽管具有侵袭性，但这些肿瘤大多是良性的，对多巴胺激动剂的治疗反应良好。60%-68%的患者泌乳素恢复正常，40%-67%的巨大泌乳素瘤患者睾酮水平恢复正常。巨大的和耐药的腺瘤可能受益于手术治疗和放疗联合多巴胺激动剂治疗。需要长期的治疗(通常是终身的)来维持泌乳激素的抑制和防止肿瘤的再生长。如果长期维持正常的泌乳素血症并同时缩小肿瘤肿块体积，有时可以减少剂量。

即使在获得正常泌乳素血症后，持续性性腺功能低下，在33 -63%的不同研究系列中，在接受多巴胺激动剂（DA）治疗的巨腺瘤患者中更为常见。不能恢复睾酮可能的解释是因为长期的侵袭性对正常垂体促性腺激素细胞造成不可逆的损害。

总之，男性催乳素瘤通常是大的侵袭性肿瘤，与泌乳素水平高和性腺功能减退有关。对多数患者建议进行初级的药物治疗，长期多巴胺激动剂（DA）治疗的效果良好，多数患者的泌乳素、睾酮会恢复正常，伴有肿瘤明显缩小，且腺瘤常会消失。药物治疗对大多数男性是安全的，且没有很少见得包括轻微的头晕、恶心和行为改变等副作用。