【有机】JACS：新锐美女化学家Tanja Gaich组十步合成(+)-Pepluanol A
从大戟属植物中分离出来的大戟二萜是现有最大的二萜天然产物家族之一。大戟属植物作为中药已用于治疗多种疾病。近年来，生物活性研究显示，这类二萜具有细胞毒性、抗病毒、逆转多药耐药（MDR）和抗肿瘤等活性。
2016年，昆明植物所邱明华课题组从南欧大戟（Euphorbia peplus）中分离出了pepluanols A-D（1-4）和另一种二萜pepluacetal（5）。从结构上看，pepluanol A（1）具有独特的3,5,6,7-四环角碳骨架和7个连续的立体中心，其中C-15是季碳手性中心。它们复杂有趣的分子骨架以及潜在的生物活性引起了合成人员的广泛关注。最近，浙江大学丁寒锋课题组和兰州大学厍学功课题组分别报道了peplianol A（1）和B（2）的全合成。前者经22个分离步骤合成了外消旋的pepluanol A（1），总产率为0.85%。后者经20步反应得到pepluanol（2），总收率为3%。近日，德国康斯坦茨大学Tanja Gaich课题组仅用十步分离步骤就实现了(+)-pepluanol A（1）的首次全合成。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c05257）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
(+)-Pepluanol A（1）的逆合成分析如Figure 2所示。经Saegusa-Ito氧化和二氧化硒作用下的烯丙基氧化去除环A中的C2-3烯酮部分和环B中C7位的烯丙醇，可以逆推至四环化合物6。化合物6中完整碳骨架由前体7经关键的立体汇聚的分子内Diels-Alder反应构建。中间体7通过醛9和溴环庚烯酮8的Nozaki-Hiyama-Kishi（NHK）反应偶联得到。环庚酮8可以经烯醇醚10的环丙烷化制备，而它则衍生自Baran的中间体11。11则可由商业化的化合物(+)-3-carene（12）经3步反应制备。线性片段9能够通过醛13的 Stork-Zhao烯化、Negishi偶联和二噻烷水解获得。市售的(S)-3-溴-2-甲基-1-丙醇14与1,3-二噻烷进行SN2取代和伯醇氧化可以制备醛13。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
合成步骤始于溴环庚烯酮8和二烯9的制备（Scheme 1）。在KHMDS作用下，11在位阻较小的位置发生去质子化，区域选择性地形成烯醇化物，然后经 TBSOTf猝灭，以90%的收率得到烯醇硅醚10。将硅醚10置于溴仿和t-BuOK悬浮液中产生相应的双溴环丙烷，其再经Ag2O和HBF4的处理发生扩环反应得到七元环片段8。
得到片段8之后，作者继续合成了二烯片段9。市售的(S)-3-溴-2-甲基-1-丙醇14经三甲基氯硅烷保护，接着与原位生成的去质子化1,3-二噻烷进行SN2反应，然后利用TBAF脱保护以84%的收率得到伯醇15。用Parikh-Doering反应氧化伯醇获得醛13，其随后与ICH2PPh3I经Z式选择性的Stork-Zhao烯化形成乙烯基碘化物16，2步收率为76%，且具有优异的选择性（Z/E= 100/1）。在Pd(PPh3)4催化下，乙烯基碘化物16与原位生成的异丙烯基溴化锌进行Negishi偶联顺利获得Z-二烯，随后用MeI和CaCO3水解1,3-二噻烷即可得到醛9。
经过大量实验，作者发现在NiCl2和CrCl2作用下，醛9和溴乙烯8经Nozaki-Hiyama-Kishi（NHK）反应以68%的总收率获得三种不同的非对映异构体7a、7b和7c。紧接着，作者考察了每种NHK产物的分子内Diels-Alder 反应。然而，仅异构体7c在邻二甲苯中于150 ℃下（conditions A）可以较低的收率（17%）得到所需的Diels-Alder产物6。作者推测分子内氢键阻碍了Diels-Alder反应，因此用三乙基甲硅烷保护异构体7a、7b和7c中的羟基。在相同条件下，硅醚17c的Diels-Alder 反应效率大大提升，以90%的收率形成环19。由于C-13 α-Me-差向异构体17b未能进行Diels-Alder反应，作者推测该位置的构型对反应至关重要。因此，在进行Diels-Alder反应之前（conditions B），作者先利用DBU将17b中C-13的构型转变并原位形成17c，最终以84%的收率形成产物19。在将异构体17b和17c分别成功转化为相同的四环产物后，作者将17b和17c的混合物一起置于优化的conditions B中，同样可以88%的收率得到单一化合物19。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
得到化合物19后，作者致力于将C-13的立体构型转化为所需的α-构型。因此，作者选择强碱LDA对19进行去质子化，然后用乙酸猝灭烯醇化物得到C-13立体中心反转的中间体epi-19。随后用TBAF对epi-19进行脱保护形成20，其结构由X单晶衍射确认。重要的是，NHK产物7b和7c进行“一锅法”转化也能以4步48%的收率得到20。醇20经PCC氧化成酮21，接着进行Saegusa-Ito氧化以98%的收率获得烯酮22。最后，22经C-7位烯丙基氧化以52%的收得到(+)-pepluanol A （1）以及区域异构体23（18%）和过氧化的化合物24（16%）。合成所得产物1的物理和光谱数据都与天然的(+)-pepluanol A数据一致。
总结：作者仅用10步反应就以8.6%的总收率实现了(+)-pepluanol A（1）的不对称合成，并且每步反应都能够在克级规模下进行。该简洁的合成路线的关键步骤包括：连接带有亲二烯体的七元烯酮和侧链二烯的Nozaki-Hiyama-Kishi 反应以及Curtin-Hammett驱动的分子内Diels-Alder反应。
Tanja Gaich