肾脏囊性病变
结伴江湖行.....
💊 肾脏囊性病变是成人和儿童常见的放射学发现。然而其具有显著的异质性，临床表现、治疗和预后差异很大
✔ 可出现在婴儿期、儿童期或成年期
✔ 囊肿可能出现以下症状：疼痛、感染、出血、梗阻
✔ 潜在疾病的表现
✔ 可能与肾功能进行性恶化有关
✔ 可能为恶性病变。需要注意的是在评估儿童和成人肾囊性病变时，分析判断有所不同：孤立性肾囊肿在成年期发展可能是完全良性的；但在儿童期观察到，可能代表早期的多囊肾病
💊 可通过家族史、临床特征(包括就诊年龄)、肾脏影像学特征(包括囊肿分布)以及肾外表现的存在/分布对肾脏囊性病变进行分类，包括：遗传性、获得性肾囊性病以及肾小球囊性肾病👇
💊 以儿童为例，肾脏囊性病变的筛查流程图👇
对儿童肾脏囊性病变，使用modified Bosniak classification system来评估恶性的可能程度👇
01
常见遗传性肾脏囊性病变
1
常染色体显性多囊肾病(ADPKD)
💊 最常见的遗传性囊性肾病
💊 发病率为1:500至1:1000
💊 大多出现在生命的第四个十年，也可以出现在儿童期(早发，15 岁以下)甚至子宫内(非常早发，不到 2岁)。大多数儿童无症状，部分表现为高血压或肉眼血尿
💊 由多囊蛋白1、2(PKD1、PKD2)突变引起，少数由GANAB基因突变引起
✔ 在受影响的家庭中，85%为PKD1(位于16号染色体的短臂上)发生突变，编码多囊蛋白1。PKD2(位于4号染色体的长臂上)突变编码多囊蛋白2
✔ 与PKD1突变的个体相比，具有PKD2突变的个体出现较晚并且进展为 ESRD 的速度较慢
💊 囊肿可以来自肾单位的任何部分👇。囊肿随着与管状腔相连的外翻而出现，最终断开。随着时间的推移，囊肿增大，破坏正常的实质并导致双侧肾脏增大
👇表示根据影像学结果的分型
💊 治疗的主要是控制高血压、减少蛋白尿和治疗感染
💊 心脏病是ADPKD患者最常见的死亡原因，其次是感染和神经系统事件
👆图示对于所有ADPKD患者推荐的基本治疗措施
💊 基因检测在以下情况下尤其重要
① 具有ADPKD表现型，且进展迅速，无家族史的儿童
② 有ADPKD家族史的年轻人，作为活体捐赠肾脏给慢性肾病的亲戚(👇图示捐献筛查流程图)
2
常染色体隐性多囊肾病(ARPKD)
💊 一种严重的肝肾纤维囊性疾病，其特征是肾集合管非阻塞性扩张和门胆系统畸形
💊 发生的频率估计为1/20,000个活产婴儿
💊 估计围产期死亡率为30%。影响的胎儿通常由于羊水过少导致胎儿受限和“波特序列”，包括特征性畸形面部、肺发育不全和肢体缺陷
💊 在出生后第一个月存活的患者中，1年存活率为92%-95%。大多数ARPKD患者进展为ESRD，新生儿幸存者的肾脏存活率在5年时为86%，在20年时降至42%
💊 通常在子宫内或出生时即被诊断，表现为严重的全身性高血压、进行性肾功能不全和门静脉高压
✔ 高血压的病理生理学尚不清楚
▪ 肾内肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活
▪ 常有低钠血症，可能是由于游离水排泄缺陷所致
✔肝脏受累
▪ 门静脉高压表现为胃食管静脉曲张和脾功能亢进
▪ 肝脏组织学特征是导管板重构有缺陷，肝内导管扩张和进行性门脉纤维化
▪ 由于不涉及肝细胞，肝细胞功能障碍很少见，而且肝酶不增加
💊 典型的肾脏表型为因集合管梭形扩张而导致皮质髓质分化丧失的增大的回声肾脏👇
💊 由PKHD1和DZIP1L基因突变引起
✔ PKHD1位于染色体6p12上，跨越大约470 kb的基因组 DNA ，由86个外显子组成
✔ 编码蛋白质纤维囊肿蛋白/聚导管蛋白，一种在肾脏和胆管上皮细胞的初级纤毛中表达的蛋白质
✔ 已鉴定出750多个突变，并描述了基因型-表型相关性
💊 治疗
✔ 目前没有针对ARPKD的特定疗法
✔ ARPKD婴儿的产后管理应以呼吸支持为主
✔ 高血压应积极管理，可能需要多种抗高血压药物。血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂被认为是一线治疗
✔ 任何出现不明原因发热的ARPKD患者都应考虑胆管炎
✔ 哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)通路在ARPKD肾脏中被激活，表明mTOR可能是减缓囊肿发展的潜在靶点
👇表比较了ADPKD和ARPKD在基因和临床表现方面的差别
3
Nephronophthisis
💊 是一种常染色体隐性遗传病，表现为肾小管间质异常
💊 在世界范围内的发病率为每83万人中有9人
💊 根据ESRD出现的时间，分为婴儿型(ESRD≤4岁)，幼年型(ESRD≥4岁)和青少年型(ESRD平均年龄为19岁)
💊 最初的特征通常出现在4到6岁之间，包括烦渴和多尿。存在尿浓度降低。肾功能缓慢进行性下降是 NPHP 的典型特征。三分之一的患者在肾功能不全发病前出现正细胞性贫血，与促红细胞生成素细胞的功能或调节受损有关
💊 10-20%的NPHP病例存在肾外特征👇。已经描述了许多与肾炎和与NPHP基因突变相关的肾外特征的综合征,包括Joubert综合征(小脑性共济失调)、Senior-Loken综合征(tapetoretinal变性)和Cogan 综合征(动眼神经病变)
💊 迄今为止，已经确定了19个致病基因(NPHP1-19)
✔ NPHP1基因纯合缺失占所有NPHP病例的21%
✔ 然而，大约70%的受影响个体的致病基因仍然未知
✔ NPHP相关基因的大多数蛋白质产物，称为nephrocystin👇，在初级纤毛或相关的中心体中表达，并在纤毛发生和纤毛信号的调节中发挥重要作用
👆图示nephrocystin在肾小管上皮细胞定位的示意图
✔ nephrocystin在调节细胞骨架和维持上皮细胞极性方面发挥作用
▪ 大多数nephrocystin相互作用，形成nephrocystin复合物
▪ 在极化的肾小管细胞中，所有的nephrocystin蛋白都定位于纤毛底部的初级纤毛(基体)和沿纤毛轴丝的点状模式，表明它们沿微管系统运输(红色箭头)
▪ nephrocystin蛋白1和4也定位于细胞-细胞连接处并与粘着斑蛋白(p130Cas、Pyk2)相互作用
▪ nephrocystin还和与微管和肌动蛋白细胞骨架(微管蛋白、张力蛋白和细丝蛋白)直接相关联
✔ 参与细胞周期调节
▪ 在细胞分裂过程中，nephrocystin蛋白4和6定位于有丝分裂纺锤体
▪ 结合后期促进复合物(APC2)和激活转录因子(ATF4)
💊 诊断
✔ 在超声检查中，肾脏大小可能正常或缩小(婴儿型除外，存在肾肿大)、皮质髓质囊肿或皮质髓质分化丧失👇
✔ 在许多情况下，基因检测有助于确定诊断，不需要肾活检
✔ 在肾活检中，肾小管萎缩、间质纤维化和肾小管基底膜(TBM)的变化是突出的特征
💊 无特殊的治疗方案，预后取决于肾外因素
4
髓质囊性肾病(MCKD)
💊 一种常染色体显性肾小管间质性肾病，出现的时间晚于NPHP，大多数患者在30岁至60岁之间达到ESRD
💊 尽管名称中有囊肿，但MCKD中通常不存在囊肿
💊 表现为肾小管和间质纤维化的病理改变以及缓慢进展的慢性肾病为特征的疾病
💊 基因
✔ MCKD1基因定位于染色体1q21
✔ MCKD2基因定位于染色体16p12，已被鉴定为UMOD基因
💊 病理生理学和组织病理学
✔ MCKD1肾活检显示肾小管萎缩、间质纤维化、淋巴细胞浸润、增厚和不规则的肾小管基底膜分裂或分层。尽管可能发生肾小球硬化，但肾小球基底膜通常不受影响
👆图示肾小管基底膜特征性分裂和分层
✔ MCKD2
▪ UMOD基因编码尿调节蛋白，在Henle的粗升支中特异性表达。功能尚不清楚，被认为可以保持Henle粗升支的防水特性和/或防止泌尿道感染
▪ 突变的尿调节蛋白在内质网中积聚，导致肾小管细胞萎缩和死亡
▪ UMOD突变与高尿酸血症和早发性痛风有关
▪ 肾活检见弥漫性肾小管间质纤维化突出，偶有肾小管扩张或囊肿
👆图示尿调节蛋白（UMOD）的表达。(A–C)示患者中，尿调节蛋白在小管上皮细胞细胞质中密集(箭头所示)。D显示健康对照肾小管细胞中尿调节蛋白的弥漫染色
💊 临床表现
✔ MCKD1：缓慢进展的慢性肾病。少量蛋白尿和血尿。随着肾脏疾病的进展，高血压和高尿酸血症变得更加常见
✔ MCKD2：高尿酸血症是MCKD2的特征。在女性中，通常无症状，但在青少年男性中通常表现为痛风。与MCKD1一样，发生进行性肾功能损害。可能会出现高血压，但蛋白尿很少
💊 治疗
✔ MCKD1：治疗以支持为主。不会在移植的肾脏中复发，但如果作为活体捐赠者出现，则需要对家庭成员进行筛查
✔ MCKD2：除了别嘌呤醇可能带来的益处外，MCKD2的管理与MCKD1相同
02
纤毛病
💊 许多遗传性囊性肾病的决定基因表达于纤毛，因此可以归类为纤毛病
💊 纤毛分为2种
✔ 运动纤毛：能够周期性摆动，湿润/清洁气管、驱动脑脊液流动和受精卵运动
✔ 非运动/感觉纤毛(内耳、视网膜和嗅觉上皮)：一般用作为感应细胞器，影响一些重要信号通路（如Hedgehog、Wnt和细胞极性信号通路）
💊 囊蛋白（cystoprotein）在初级纤毛、基体或中心体中表达
✔ 从单细胞生物到脊椎动物，cytsoproteins在超过15亿年中，进化得非常保守
✔ 👇图示从动物到人，纤毛病基因突变导致的器官异常
✔ 发病机制：cytsoproteins缺陷 ➡ 影响纤毛形成、维持或功能(信号通路) ➡ 细胞外信号处理受损 ➡ 组织分化和维持缺陷 ➡ 纤毛病，其中纤毛-中心体复合物（cilium–centrosome complex）的功能至关重要👇
💊 与肾囊肿相关的疾病可能是遗传性的或获得性的
💊 表现可限于肾脏或累及全身
💊 肾囊肿可能是单个或多个
💊 相关的肾脏影响可能从临床上无意义到进行性实质破坏导致肾功能不全
💊 对于那些与全身表现相关的疾病，相关的肾外特征可能提供重要的鉴别诊断线索
💊 然而，对于一些表现不典型的患者，可能需要更广泛的影像学检查和/或基因检测来确定诊断
Ref
1 Adv Chronic Kidney Dis. 2015 Jul;22(4):297-305
2 J Urol. 2017 Jul;198(1):12-21
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by 肾世风云 · 钟钟
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