6种弥漫性肺钙化的鉴别诊断
弥漫性肺钙化发生在多种疾病中。大多数情况下，这些都是由以前的感染过程引起，其他已知的原因是代谢紊乱，职业病或间质性肺病（1）。通常缺乏特定症状，但钙化可能是疾病严重程度及其慢性的标志。易发生肺钙化和骨化的病理生理状态包括高钙血症，局部碱性环境和既往肺损伤。诸如增强的碱性磷酸酶活性，活性血管生成和生长因子的促有丝分裂作用等因素也可能有助于钙化（2）。
弥漫性肺钙化根据其潜在机制分为2种类型。第一类是由于钙盐沉积到异常组织（由坏死或瘢痕形成而改变），引起营养不良性钙化。第二种类型是转移性钙化，其不太常见并且在血清矿物质离子不平衡的情况下发生。
转移性肺钙化进一步细分为良性和恶性原因。
产生转移性肺钙化需要两种生理机制：从骨中释放过量的钙盐以及这些钙盐通过循环运输。
与转移性钙化相反，营养不良性肺钙化发生在先前细胞和组织损伤的部位。钙是细胞完整性的重要离子，细胞内钙的增加可能导致损伤（1）。
胸部X线片可用于检测胸膜钙化，肺门 - 纵隔淋巴结钙化或钙化肺结节。然而，弥漫性钙化通常被认为是另一个过程，如肺水肿或肺内出血，因为它似乎是非特异性浸润。 高分辨率CT（HRCT）是检测和评估这些钙化的首选方式（2）。我们提出一例转移性肺钙化和五例营养不良性肺钙化。
1、移性肺钙化 Metastatic pulmonary calcification
转移性肺钙化（MPC）发生在疾病状态，同时钙和磷代谢紊乱。它最常见于慢性肾功能衰竭。转移性肺钙化的特征在于肺中弥漫性钙沉积。在病理学上，它是间质过程，钙沉积在肺泡隔和支气管壁中，并且在较小程度上沉积在细支气管和肺小动脉中。钙沉积可导致严重病例的间质纤维化，并可导致呼吸功能不全。
在HRCT的转移性肺钙化中描述了三种模式。第一种模式是多个弥漫性钙化结节，它们分布在整个肺部或表现出对肺尖或底部的偏好（图1）。第二种模式是磨玻璃改变或实变或斑点区域。最后，MPC可能表现为融合的高密度实变，主要是肺叶分布，模仿大叶性肺炎。一些作者还描述了支气管壁，心肌和胸壁血管内的钙化（3,4）。
图1：转移性肺钙化。胸部轴位CT显示小叶中心磨玻璃结节和几个小的钙化结节。患者患有慢性肾功能不全和继发性甲状旁腺功能亢进。
2、水痘肺炎 Varicella pneumonia
早期症状： 高热，可达40℃，咳嗽、痰血、咯血和胸痛，严重时出现气急、进行性呼吸困难。严重者可致命。继发细菌感染时咳脓性痰。
晚期症状： 肺内病变扩散产生严重静动脉分流而引起呼吸衰竭。
原发性水痘肺炎的发病率随年龄增长而显着增加，并在30-50岁达到高峰。 在组织学上，水痘肺炎包括间质炎性浸润，肺泡内蛋白质性渗出物，水肿和出血。 通过双肺的微小，广泛的微小结节钙化的晚期发展是水痘肺炎的罕见后遗症（图2，图3）。 与结核病或组织胞浆菌病继发的钙化相反，没有相关的钙化淋巴结（5）。水痘的潜伏期为10～24天，水痘肺炎多见于成人水痘患者和免疫受损者中，肺炎症状多发生于出疹后2～6天，亦可出现于出疹前或出疹后10天。少数患者症状轻微，可于数天后恢复，大部分除典型皮肤表现外，常有高热，可达40℃，咳嗽、痰血或咯血和胸痛，严重时出现气急、进行性呼吸困难。严重者可致命。继发细菌感染时咳脓性痰，约40%患者由于低氧血症出现发绀。严重时病情迅速恶化，肺内病变扩散产生严重静动脉分流而引起呼吸衰竭。体检胸部体征少，可闻及哮鸣音或湿性啰音，极少发现肺实变体征，常与胸部X线征象所示肺部病变不相称。
水痘肺炎根据接触史、典型的水痘临床表现以及肺部X线呈肺炎表现可作出诊断。水痘未能确诊时，可取新鲜疱疹内液体作电镜检查见疱疹病毒颗粒或取疱疹内液体接种人胚羊膜组织作病毒分离。亦可采用补体结合试验、间接荧光素标记抗体测定以助诊断。
图2：愈合的水痘肺炎。冠状MIP重建图像显示双侧许多小结节。结节平滑，边缘清晰。
图3：愈合的水痘肺炎。同一患者的轴向图像显示没有相关的实质或间隙异常。
3、矽肺 Silicosis
矽肺病是由吸入游离二氧化硅颗粒引起的，通常在职业暴露期间，如采矿，喷砂和砖石。
矽肺病和煤工尘肺病的HRCT结果包括弥漫性和随机分布的小的，明确边界的结节，这些结节在中上肺区最为突出。结节的直径通常小于5毫米，可能会钙化。复杂性矽肺病的特征在于通过这些小结节的聚结产生的大块肿块（图4）。
伴有或不伴有钙化的淋巴结受累在矽肺病中是显着的。所谓的“蛋壳钙化”发生在3-6％的患有矽肺病的矿工中（图5）。对于诊断，直径> 2 mm的外周固体或破碎钙化必须存在于直径> 1 cm的两个或更多个节点中。必须至少有一个环形阴影。“蛋壳钙化”也被描述为结节病，放射后的霍奇金病，芽生菌病，组织胞浆菌病，硬皮病和淀粉样变性（1,5,6）。
图4：矽肺病。 使用骨窗轴向CT扫描图像，显示包含多个钙化小结节的纤维化的包块。
图5：矽肺病。 使用骨窗设置的同一患者的轴向MIP重建图像显示纵隔蛋壳钙化，典型的矽肺病。
4、淀粉样变 Amyloidosis
淀粉样变是指一组表现各异的临床综合征，其共同特点为均具有细胞外淀粉样物质沉积。1854年Virchow首次称本病为淀粉样变(amyloidosis)，这是因沉积的淀粉样物(amyloid)遇碘和硫酸时，显现与淀粉相似的染色反应，在光镜下呈无定形的均一嗜伊红物。不同蛋白质的淀粉样物外形一致，用刚果红染色在偏光镜下呈特异的绿或黄色双折射体。 淀粉样物沉积可造成器官实质细胞萎缩，干扰器官的机械功能，或影响血管收缩性而造成出血。淀粉样变可侵犯多个或单个器官，呼吸系统各部位均可受累。淀粉样物广泛沉积于舌部可引起阻塞性睡眠呼吸紊乱;沉积于气管支气管可引起气流受阻或出血;肺间质弥漫性沉积可导致换气功能障碍和呼吸衰竭;胸膜或横膈沉积可导致胸腔渗液或呼吸肌无力。
淀粉样变性是由淀粉样蛋白的细胞外积累引起的全身性疾病。 它可以是特发性（原发形式）或与各种炎症，遗传性或肿瘤性发病机制（二级或反应形式）相关。 肺淀粉样变性可能是涉及许多器官的广泛过程的一部分，也可以局限于气道和肺实质。
原发性肺淀粉样变性是淀粉样变性的局限形式，其局限于肺实质。 与系统性淀粉样变性不同，局部肺淀粉样变性通常遵循良性病程。 它可以以三种形式发生：弥漫性间质沉积，单个或多个肺结节，或最常见的粘膜下气管支气管沉积（图6，图7）。 结节性肺淀粉样变性的特征在于多个圆形或椭圆形，清晰限定的可变大小和数量增加的不透明区域。 大约50％的结节钙化或骨化（1,5）。
图6：淀粉样变性病。 冠状位MIP重建图像显示了多个分散在肺部的小结节，包含几个钙化病灶和融合的胸膜下肿块。
图7：淀粉样变性病。 在同一患者的肺窗设置中的轴向高分辨率图像显示几个支气管壁增厚，提示气管支气管受累。
弥漫性肺骨化病 Diffuse Pulmonary Ossification
弥漫性肺骨化病（Diffuse Pulmonary Ossification）是一种罕见的肺部疾病。该疾病是由于肺组织中出现了广泛的弥漫性的异位骨组织形成从而取名的。在病理切片中可以见到病灶内除了有部分典型的肺泡结构外还可以发现有明确的骨、软骨甚至骨髓组织。由于该疾病比较罕见，所以目前学界对这个疾病的研究报道很少。
根据骨化的肺组织在肺部的分布情况，DPO可以按结构和形态分为两大类：
1.结节型DPO；结节型的DPO顾名思义呈结节形态生长，可能单发也可能多发。结节多位于肺脏层胸膜下或外周肺组织。病灶边界清晰，为孤立性结节，可能会出现胸膜牵拉。临床容易与钙化灶混淆，都为高密度结节影。病理切片中可见骨化病灶多位于肺泡腔内。
2.树突状型DPO；树突状型DPO则骨化病灶则按肺组织的终末支气管走行方向分布，形态像树枝从而得名。骨化病灶多局限在终末支气管和细支气管，偶尔会突入肺泡腔，但比较少见。影像学上表现为条索状或部分片状影，可能会与结核或肺炎混淆。
弥散性肺部骨化是一种慢性过程，其特征为进行性，化生性骨化。它影响肺间质或肺泡间隙，并与慢性，弥漫性肺或全身病变相关。树状肺部骨化优先影响肺泡间质，扩张肺泡间隔而不是肺泡间隙（图8，图9）。相反，NPO影响肺泡间隙，优选下肺叶，并且在被动充血的临床环境中遇到，例如在二尖瓣狭窄中（1,7）。
图8：弥散性肺部骨化。 冠状MIP重建描绘弥漫性胸膜下钙化，代表树突钙化。
图9：弥散性肺部骨化。 具有同一患者的肺窗设置的轴向图像显示胸膜下蜂窝状，纤维化的特征。
肺泡微结石症 Pulmonary alveolar microlithiasis
肺泡微结石症（PAM）是一种罕见疾病，其特征在于在肺泡中存在弥漫无数的微小结石，即微小结石。编码肺泡II型细胞中的磷酸钠共转运蛋白的SLC34A2基因中的突变，导致富含磷酸钙的微结石的积聚和形成（由于清除受损）被认为是该疾病的原因。 PAM的标志是放射学检查结果与唯一的轻微临床体征和症状之间的明显分离。
该病典型影像学表现为中下肺野为著的双肺弥漫性分布的细小沙粒状结节影，可出现典型的“暴风沙征”，其病程可分为4期：1期（钙化前期）；早期影像学不典型；2期：双肺弥漫沙粒状改变，心影及膈肌边界尚清晰；3期：微石数目和体积增加，间质增厚，纵隔窗可出现“白描征”（胸膜下聚集呈线样高密度钙化影）和“火焰征”（背侧胸膜下融合呈片状钙化影），在中下肺野心影及膈肌的边缘欠锐利；4期：大部分肺野被微石填充，出现“白肺”表现，该期可合并肺气肿、肺大泡及气胸等。胸部HRCT上出现“铺路石症”也可能具诊断意义。本例患者胸部CT有“白描征”及双肺尖肺大泡，影像学分期介于3～4期之间。
CT显示弥漫性磨玻璃增加了整个肺部的密度。沿着支气管血管束和胸膜下区域钙化更加密集和多（图10）。随着疾病的进展，可以发现间质纤维化和胸膜下囊肿。与其他形式的肺钙化的区别是基于特征性放射学特征和相对于大量肺部受累的临床症状的缺乏（5,8）。
图10：肺泡微小结石。 冠状位MIP重建图像描绘了弥漫性双侧钙化细微结节模式，主要沿支气管血管束。
图11、影像学表现及病理结果：胸部高分辨CT提示双肺弥漫性透光度减低，双肺弥漫分布的微小粟粒样结节并钙化，以双下肺及胸膜下分布为著，部分结节融合，可见“黑胸膜线征”，双上肺多发斑片、索条，双肺尖多发无壁透亮影。镜下大致正常。肺泡灌洗液细菌涂片、细菌培养、真菌涂片、抗酸染色均阴性，支气管肺泡灌洗液病理：纤毛柱状上皮细胞及吞噬细胞，其中可见层状钙化小体，结合临床考虑为肺泡微石症；经支气管肺活检病理：肺泡微石症。
推荐阅读——
References
1. Brown K, Mund DF, Aberle DR, Batra P, Young DA. Intrathoracic calcifications: radiographic features and differential diagnoses. RadioGraphics 1994; 14:1247-1261.
2. Edward D. Chan, Donald V. Morales, Carolyn H. Welsh, Michael T. McDermott, and Marvin I. Schwarz 'Calcium Deposition with or without Bone Formation in the Lung', American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 165, No. 12 (2002), pp. 1654-1669.
3. Lara JF, Catroppo JF, Kim DU, et al. Dendriform Pulmonary Ossification, a Form of Diffuse Pulmonary Ossification: Report of a 26Year Autopsy Experience. Arch Pathol Lab Med 129:348–353, 2005.4. Lingam RK, Teh J, Sharma A et-al. Case report. Metastatic pulmonary calcification in renal failure: a new HRCT pattern. Br J Radiol. 2002;75 (889): 74-7.
5. Marchiori E, Souza AS Jr, Franquet T, Müller NL. Diffuse high-attenuation pulmonary abnormalities: a pattern-oriented diagnostic approach on high-resolution CT. AJR Am J Roentgenol. 2005 Jan;184(1):273-82.……（略）
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