阿尔茨海默病关键毒性蛋白如何形成，新研究指出酸碱环境的重要性

▎药明康德内容团队编辑

几十年来，很多关注阿尔茨海默病的人把注意力集中在β淀粉样蛋白（Aβ）。通过显微镜可以看到，患者大脑中有特殊的“斑块”，其主要成分就是由大量Aβ组成的淀粉样原纤维。

而根据Aβ理论以及不少研究证据的支持，由少量Aβ组成的小规模聚集物，即Aβ寡聚体（Aβ oligomers），对神经突触有很强的毒性，才是阿尔茨海默病中的主要毒性物质。

最近，德国的一支研究团队针对Aβ寡聚体的形成条件进行了探索。他们发现，弱酸性条件会加速这种有毒寡聚体的形成，而在神经细胞内的某些亚结构中，存在这类pH较低的环境，或许是阻止Aβ寡聚体形成的潜在靶点。

▲研究结果近期发表在《自然》旗下子刊Nature Communications上

研究结果显示，Aβ寡聚体的形成与酸碱度密切相关。相比中性条件，在弱酸性条件中，Aβ寡聚体的形成速度提高了8000倍。而这样的弱酸性条件，可以在神经元的内吞体（endosomes）和溶酶体（lysosomes）中找到。

内吞体和溶酶体是细胞中的两种小囊泡结构，在物质转运和降解的过程中发挥关键作用。在过去的研究中，内吞体和溶酶体就被看作阿尔茨海默病的研究焦点之一，因为这是单个Aβ分子的形成，以及吸收Aβ单体进行组装的主要场所。

“现在，我们的结果表明，内吞体和溶酶体也是优先形成Aβ寡聚体的场所。”该研究共同通讯作者Wolfgang Hoyer教授解释。除了酸性pH值增强聚集外，这些区域内的Aβ浓度，是形成寡聚体的另一个重要因素。

▲内吞体和溶酶体是细胞内影响Aβ组装的关键场所（图片来源：参考资料[1]）

研究人员还观察到，随着毒性Aβ寡聚体的增加，神经细胞内出现了另一种蛋白质tau蛋白的错误定位，这是与阿尔茨海默病进展密切相关的一种蛋白。

另一位通讯作者、致力于tau蛋白研究的Hans Zempel博士说：“tau蛋白的错误定位以及其他病理性变化对于神经细胞丧失功能、阿尔茨海默病患者认知障碍都是至关重要的。这项研究发现Aβ寡聚体会触发tau蛋白在神经细胞中出现病理性改变，强调了病理生理学上的相关性。”

▲Aβ寡聚体（图片来源：参考资料[2]；Credit: Forschungszentrum Jülich, HHU Düsseldorf / Wolfgang Hoyer）

此外，研究小组通过低温冷冻电镜（cryo-EM）和原子力显微镜（AFM）分析了Aβ寡聚体的大小和组成形式。更好地了解这类关键聚集体的性质，将有助于开发专门针对寡聚体的诊断和治疗策略。

参考资料：

[1] Marie P. Schützmann et al., (2021) Endo-lysosomal Aβ concentration and pH trigger formation of Aβ oligomers that potently induce Tau missorting.

[2] New insights into the formation of toxic protein clumps in Alzheimer's disease.

Retrieved Aug. 13, 2021 from https://medicalxpress.com/news/2021-08-insights-formation-toxic-protein-clumps.html