【方法学】Miyamoto & Uchiyama《OPR&D》脱羧溴化

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引言

该研究第一作者为Ayumi Watanabe，共同一作为Kenta Koyamada

通讯作者为东京大学教授Kazunori Miyamoto和Masanobu Uchiyama

该研究报道了高价碘试剂辅助大位阻羧酸的脱羧溴化：

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简介

立体阻碍三维卤代烃是很有前途的前体化合物。然而，它们很难通过常规反应合成。基于碳骨架的三维支架，如环丙烷、立方体和双环烷烃等，作为药物的构建块和功能分子中的模块化成分，在制药和材料科学领域具有重要的研究价值

例如，在药物发现中，安装3D支架以避开芳基体系的“平坦地带”，通常可以显著改善物理化学参数，如被动渗透率、水溶解度。

相比之下，空间阻碍三维结构的合成化学还没有得到很好的发展;有机卤化物广泛应用于有机合成，是碳-碳和碳-杂原子成键反应中最有前途的前体，但空间阻碍三维卤化物的制备通常比较困难

有机卤化物的常用制备方法是相应的醇的转化。然而，这种方法在可使用的3D支架结构中普遍存在显著的局限性;例如，(1)由于中间非平面碳正离子的不稳定性，SN1型卤化反应的产率通常很低，(2)SN2型卤化反应本身并不发生在体积较大的碳骨架上。不饱和键氢化卤化反应是制备脂肪族卤化物的另一种有效方法，但在空间阻碍的三维结构中也是无效的。

为此，作者提出了一种实用的、可扩展的、化学选择性的脱羧溴化方法

该方法在一系列空间受阻的3d羧酸(伯、仲、叔、天然和制药)中表现出广泛的应用范围。

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发现与优化

在对高价碘(III)介导的氧化转化的研究中，作者偶尔发现，在室温下，非偏光有助于(双乙酰氧基)苯(1)分解生成乙酰氧基。传统上1的均裂反应需要高温(≥127°C)，但根据发现，作者设想具有更“脆弱”的I(III)-Br键的PhI(OCOR)-Br的制备可能会有效启动/促进自由基链生成RCOO自由基。这一想法导致了一种新的脱羧溴化反应的偶然发现。

经过条件筛选，发现在三氟甲基苯为溶剂，碘苯二乙酸为高价碘试剂，溴化钾为溴源，环丙基甲酸室温下，使用荧光灯照射，敞口反应17小时，收率达80%

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底物拓展

获得最佳反应条件，进行适用范围研究：

从上图结果可知，该方法具有非常好的适用范围

从三元至七元碳环取代的羧酸，都可以顺利进行脱羧溴化，收率好至优秀；并且，作者还进行了10 mmol和20 mmol的放大试验，反应良好，收率可以保持高水平。二级取代羧酸，底物中含有醚键、酰胺官能团、磺酰胺基、硝基、酮和氟等，对反应均无影响

当羧酸基团直接连接在叔碳上时，空间位阻是很大的。然而，在作者开发的该反应条件下，尝试的底物均给出了令人欣喜的结果

随后，尝试了伯羧酸类型底物。同样可以顺利将这些底物进行脱羧溴化

随后，作者研究了一锅法程序：

发现，该反应可以通过一锅法进行：碘苯与XeF2原位生成相应高价碘化合物，紧接着与底物羧酸和溴化钾进行反应转化

探索后发现，该方法更为简洁高效，并且使用氟衍射碘化物，收率得到了明显提高

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机理研究

对于该反应过程，作者提出了可能机理：

高价碘化合物与羧酸发生一个类似配体交换过程，随后，溴阴离子再和生成碘化物进行配体交换

接下来，光照作用下，I-Br键发生均裂，生成两个自由基：碘代物自由基和溴自由基

碘自由基脱下碘苯后，生成羧酸根自由基7，进一步发生脱羧，生成脱羧自由基8

最后，自由基8和溴自由基进行结合，即生成了脱羧溴化产物3

总结

作者提出了一种高效和实用的方法，利用市售的(双乙酰氧基乙酸)苯和溴化钾(自然界中最稳定和最便宜的溴源之一)进行空间阻碍三维脂肪族羧酸脱羧溴化。

本方法具有无金属/无液溴体系、反应条件温和、室温空气下一锅操作、广泛的官能团相容性和克级合成能力。

这种高效的反应干净地将一系列羧酸，最便宜和容易获得的高应变/自然发生/药物相关支架的来源，转化成相应的烷基溴，产量高。

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