早产儿呼吸窘迫综合征的早期预防和治疗
【作者】叶晓彤 杨传忠
【单位】南方医科大学深圳妇幼保健院新生儿科
【摘要】早产儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome, RDS）通常发生于胎龄较小的极低或超低出生体重儿，主要原因是肺表面活性物质合成少和肺发育不成熟。目前外源性肺表面活性物质的替代治疗是防治早产儿RDS的主要手段，此外，产前预防、产房复苏策略以及出生后早期呼吸支持治疗等综合措施也对该病的预防和治疗起着极为重要的作用。本文主要对早产儿RDS的预防及治疗措施进行讨论。
早产儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome, RDS），又称为早产儿肺透明膜病，主要由于缺乏肺表面活性物质（pulmonary surfactant, PS）而导致，表现为出生后24 h内出现呼吸窘迫并进行性加重的临床综合征。
随着国内外产房和手术室抢救手段的不断发展，越来越多的早产儿尤其是极低出生体重儿（very low birth weight infant, VLBWI）及超低出生体重儿（extremely low birth weight infant, ELBWI）得以救治且存活率越来越高，早产儿RDS的发生率亦随之增加，而RDS是引起早产儿早期死亡的主要原因之一，并影响着早产儿的远期预后。
近年来，随着孕母产前使用肾上腺糖皮质激素、早产儿出生后使用肺泡表面活性物质及呼吸支持技术的逐步成熟，早产儿RDS的病死率明显下降。
一、早产儿RDS的高危因素及相关机制
早产儿RDS的主要高危因素包括以下几个方面。
小胎龄和低出生体重
PS在胎龄18~20周时出现，35周后迅速增加，由于早产儿肺发育不成熟而容易导致PS分泌不足，且早产儿呼吸肌发育不完全，所以RDS多见于早产儿，且其胎龄愈小，发病率愈高，是引起早产儿死亡的重要原因之一。
2010年EuroNeoNet的数据显示，早产儿RDS发病率：胎龄24~25周为92%，26~27周为88%，28~29周为76%，30~31周为57%；2015年美国佛蒙特牛津协作网数据显示，早产儿RDS的发病率从孕周为28周出生早产儿的80%，上升至24周的95%。
早产儿RDS发病率与胎龄及出生体重成反比，胎龄越小，出生体重越轻，发病率越高。出生体重501~750 g 和1250~1500 g 的早产儿RDS发病率分别为71% 和23%。
选择性剖宫产
选择性剖宫产婴儿由于缺乏正常分娩时子宫收缩使肾上腺皮质激素、儿茶酚胺分泌增加而促进肺成熟的作用，使肺泡II型上皮细胞分泌的表面活性物质合成分泌较少，而且剖宫产出生的新生儿肺内液残余量较多，肺液清除延迟，分泌的肺泡表面活性物质可能被进一步稀释，因此，选择性剖宫产婴儿有更高的风险发展成RDS。
男性婴儿
男性早产儿RDS发病率远高于女性早产儿，其机制尚不明确。有学者认为，这是由于胎儿体内不同的激素水平导致的，雄激素能延迟成纤维细胞-肺细胞因子的分泌，从而延缓肺泡II型细胞的发育，此外还抑制PS的释放；雄激素通过调节表皮生长因子的信号通路和转化生长因子来延缓胎儿肺的发育；相反，雌激素促进了PS的合成，包括磷脂、卵磷脂和表面活性物质蛋白A、B，并通过增加肺泡II型细胞的数量和促进板层状体的合成来改善胎儿肺的发育。
妊娠期合并症
糖尿病母亲的婴儿由于胰岛素拮抗肾上腺皮质激素对卵磷脂的合成作用，肺成熟延迟，其肺透明膜病的发生率可增加5～6倍；妊娠期高血压疾病、胎儿窘迫宫内缺氧可能影响胎儿生长以及肺发育，PS的分泌减少；而前置胎盘及胎盘早剥、出生后低体温、出生时窒息等可能造成血容量减少以及肺泡渗出增加，从而诱发RDS。
遗传因素
PS是由II型肺泡上皮细胞合成并分泌，由磷脂（80%）、肺表面蛋白（8%～10%）以及一些中性脂肪和糖组成。
肺表面蛋白基因有四种亚型，编码肺表面特有的活性物质，目前研究显示肺表面蛋白-A、肺表面蛋白-B 基因为最可能的早产儿RDS 候选基因。除此之外, 三磷酸腺苷结合转运体A3 基因 、内皮型一氧化氮合酶基因也参与早产儿RDS 的发病。研究表明，糖皮质激素受体较高的早产儿中RDS发生较少，临床随访的结果更好。
二、早产儿RDS的预防及治疗
RDS通常是由于肺发育不成熟，所以最佳干预措施是预防早产。然而，如果无法避免早产，则在产前应用糖皮质激素、出生后早期使用气道正压通气以及对部分患儿使用外源性表面活性物质，可以预防或减轻RDS。
产前预防
1. 应用糖皮质激素
产前应用糖皮质激素是目前公认的预防早产儿RDS的有效措施。
2016年欧洲RDS防治指南明确提出，从有存活可能的孕周到孕34周，有早产高危因素的孕妇应给予单疗程产前糖皮质激素；第一疗程产前使用后超过1～2周，胎儿仍小于33孕周且具有早产高危因素时，可以考虑使用第二疗程产前糖皮质激素治疗。
2018年中国医师协会“早产儿呼吸窘迫综合征早期防治专家共识”也建议，对孕周不足35周、孕期未得到良好控制的糖尿病孕妇以及孕35~36+6周择期剖宫产的孕妇，在产前给予单疗程糖皮质激素预防早产儿发生RDS；国内产前糖皮质激素一般选用地塞米松6 mg/次，肌内注射，12 h 1次，1个疗程为4次，不建议口服或静脉注射。
早产儿RDS的发病高危因素多为PS缺乏，分娩前24 h至7 d预防性肌内注射地塞米松能够刺激肺泡Ⅱ型细胞分化，合成及分泌PS，并储存在肺内板层小体中，通过降低肺内毛细血管渗透压减少肺水肿；此外，通过增加肺泡腔表面积及肺泡间隔表面积，增加肺的顺应性和通气量，从而改善早产儿的呼吸功能。
2. 预防早产发生
对于早产有胎膜早破的孕妇，给予抗生素治疗，可以降低早产风险，且可能减少早产儿出生后PS的使用。
研究显示，胎膜早破的孕妇产前使用红霉素类抗生素，可减少用药后48 h内早产的发生，同时减少了生后早产儿对氧疗的需求；虽然使用克拉维酸类的抗生素，也可减少用药后48 h内和7 d内早产的发生，但显著增加了新生儿坏死性小肠结肠炎的风险。
产科医生在使用预防早产的措施时，应权衡继续妊娠与终止妊娠的利弊。对有宫内感染或可能引起胎儿宫内死亡或其他早产儿预后不良风险的孕妇，可考虑短期使用抗生素，目标是争取时间完成1个疗程产前糖皮质激素治疗和（或）将孕妇安全转运到有救治水平的围产中心。对既往有早产病史、宫颈管缩短的孕妇，尽可能地推迟早产发生的时间，可减少早产儿RDS的发生并降低围产期病死率。
3. 其他药物应用
研究发现甲状腺素有促进肺成熟的作用，但由于不易通过胎盘屏障，临床上不使用，甲状腺素释放激素结构功能与甲状腺素相似，且能通过胎盘，可作为预防RDS的一种选择。
研究发现，高浓度的盐酸氨溴索能激发肺泡内的胆碱-磷酸酯的活性，促进PS的生成，同时有效抑制磷脂酶A 的活性，降低其对PS的降解作用，从而促进胎儿肺的发育，产前应用氨溴索可有效预防RDS 的发生。孕妇应用盐酸氨溴索后，其羊水L/S 比值以及磷脂总量可明显增加，有效降低RDS的发生率。但该药属妊娠期C类用药，应谨慎使用。
产时复苏支持
1. 延迟脐带结扎
指新生儿出生后至少60 s继续保持胎盘-脐带循环。一方面保证了胎儿循环向分娩后新生儿循环过渡过程中的血容量，使新生儿总的红细胞携氧能力增加，另一方面保证了新生儿良好的肺扩张、增加肺灌注、促进肺液吸收，减少呼吸暂停发生及对氧和辅助呼吸支持的需求。
早产儿出生后呼吸未很好建立，过早结扎脐带，可能造成早产儿出生后血容量不足或贫血，导致肺灌注减少及组织缺氧，与严重RDS的发生密切相关。因此，2016年欧洲新生儿RDS指南也推荐对新生儿脐带延迟结扎≥60 s。
2. 持续肺膨胀
（sustain lung inflation, SLI）
新生儿RDS的主要病理改变是以肺泡萎陷、肺不张及肺透明膜形成为特征。在新生儿复苏时，SLI可持续提供吸气峰压，有利于帮助清除肺液和建立功能残气量，促进氧合。
但一个小样本RCTs研究将产房中早产儿出生后使用SLI与持续气道正压通气(nasal continuous positive airway pressure, CPAP)进行比较，发现随机接受SLI的早产儿虽然在出生后72 h内使用机械通气的需求减少，但并没有减少PS在RDS中的应用。
而另一项纳入了207例超早产儿进行随机对照试验，结果显示SLI减少了72 h内气管插管率，减少了＞1 剂的PS需求，缩短了机械通气时间，降低了矫正胎龄达36周时早产儿支气管肺发育不良的发生率。
目前应用SLI最适当的压力和时间尚没有充分的资料。2016年欧洲新生儿RDS指南推荐，对持续呼吸暂停或心动过缓的早产儿，可使用20~25 cmH2O的吸气峰压进行轻柔肺膨胀（＞5 s）；用较高的压力、持续较长的时间（≥20 cmH2O持续20 s）效果并不确定，且可能造成肺损伤，也可能增加早产儿颅内出血和早产儿动脉导管未闭的发生率。
3. 其他
在产房进行新生儿复苏过程中，应使用塑料薄膜包裹患儿并置于远红外辐射加热床，防止热量丢失，复苏时使用加温湿化的混合气体复苏有助于维持早产儿体温在正常范围。
早产儿复苏操作应尽可能温和，采用T组合复苏器，避免因使用新生儿复苏囊所致的过大潮气量和不稳定吸气峰压给早产儿肺泡造成的压力和损伤。
复苏过程中尽量避免使用100%纯氧，如果患儿心率正常，可使用脉搏血氧仪进行监测，维持目标氧饱和度水平。
产后早期预防和治疗
1. PS的应用
早期应用PS治疗可有效改善RDS新生儿的肺通气情况和氧合能力，但对于VLBWI/ELBWI生后是立即插管并预防性应用PS，还是出生后立即先给予经鼻CPAP(nasal continuous positive airway pressure, nCPAP)，然后根据胎龄和用氧需求选择性应用PS，近年来尚有争论。
对于小于24~26周的早产儿，存在RDS高危因素（如孕母产前未使用糖皮质激素或出生后即需要气管插管复苏的早产儿），可考虑在产房内预防性使用PS；对于胎龄<30周的早产儿，如出生时无需插管，则先给予经鼻CPAP，然后选择性给予PS。
PS的给药方法通常采用气管插管给药，但气管插管容易造成气道的损伤；微创给药技术由于采用管径较细的软管，可避免气管插管导致的气道损伤，使用微创给药技术避免了复苏囊加压给氧过程中所致的压力性肺损伤，既有效改善了肺的氧合，又减少了使用机械通气的几率。
2. 无创呼吸支持
包括nCPAP、经鼻双水平正压通气（bi-level positive airway pressure，BiPAP）、经鼻间隙性正压通气（noninvasive intermittent positive airway pressure，nIPPV）、高流量鼻导管(heated humidified high-flow nasal cannula, HFNC)等，是早产儿RDS预防和早期治疗的首选措施。
在新生儿无创呼吸支持模式中，nCPAP最为常用，有自主呼吸的VLBWI/ELBWI（出生胎龄25～28周），产房早期预防性应用nCPAP可以降低气管插管和使用PS的患儿数量；对可能发生 RDS的高危早产儿（胎龄<30周无需气管插管复苏者），以及在早产儿RDS早期阶段使用nCPAP也已证实是有效的治疗措施，同时与单独预防性或早期使用肺表面活性物质治疗相比，nCPAP还可降低支气管肺发育不良和（或）死亡风险、缩短机械通气和出生后激素治疗时间。
目前，出生后早期应用nCPAP，然后根据氧合情况联合PS使用是极低体重儿RDS优化管理方案。早期使用nCPAP可增加功能残气量，防治呼气末肺泡萎陷，改善氧合，维持上气道开放，降低气道阻力，减少呼吸做功，稳定胸壁及改善膈肌功能等。早期防治早产儿RDS至少保证nCPAP压力维持在 6 cmH2O，但一般不超过8～10 cmH2O，气体流量通常为4～8 L/min，FiO2需根据脉搏氧饱和度进行设置和调整，范围为21%～40%。
除nCPAP外，还可以根据患儿情况适当选择nIPPV、BiPAP、HFNC进行序贯无创通气治疗，进一步减少气管插管和有创机械通气。由于BiPAP可设定额外的压力支持，使潮气量或每分钟通气量增加，因此通气效果理论上会优于nCPAP，但目前并没有充分的临床证据表明，另外由于BiPAP比nCPAP多了一个高压，发生腹胀、气胸风险的可能性更大。nIPPV模式虽然也推荐作为早产儿RDS的初始治疗以及应用PS拔出气管导管后的呼吸支持治疗，但与早产儿RDS初始使用nCPAP相比虽可降低早产儿接受有创机械通气比例，但是在早产儿死亡、支气管肺发育不良等预后方面两者之间差异无统计学意义。目前更多地用于作为nCPAP或BiPAP治疗失败后的营救性治疗。
近年来，在新生儿重症监护病房中，HFNC作为一种非侵入性呼吸支持的替代方式被广泛应用。HFNC是通过无需密封的特制鼻塞导管直接经鼻输入加温湿化的空氧混合气体。与nCPAP相比，HFNC临床应用方便、与患儿接触界面舒适，便于护理且很少导致鼻中隔损伤，但HFNC用于极低体重早产儿RDS初始治疗模式的有效性和安全性尚存在争议，因此，目前HFNC不推荐应用于极低体重早产儿RDS的初始治疗。
3. 有创机械通气治疗
在早产儿RDS的早期治疗中，临床医生应优先采用无创通气治疗模式。当早期应用nCPAP治疗后，对于胎龄<26周的早产儿，呼气末正压通气≥6 cmH2O、FiO2>0.3时，或对于胎龄≥26周的早产儿，当呼气末正压通气≥6 cmH2O时、FiO2>0.4时，仍然出现PaO2或经皮血氧饱和度无法维持在正常范围，或PaCO2>60 mmHg并伴有持续性酸中毒（pH<7.2），如有频繁呼吸暂停加用药物治疗无效时，应进行气管插管和有创机械通气治疗。
传统的常频通气模式仍然是主导的通气模式，设置最佳的呼气末正压通气，一般可设置4～6 cmH2O、或肺顺应性较差时可设置至 6～8 cmH2O，原则上采用较短的呼气时间（0.35 s～0.40 s）及时调整PIP和FiO2，目标潮气量达到4~6 ml/kg；早产儿RDS一般属匀质性低肺容量性疾病，机械通气目标应以最“温和”的措施建立正常的功能残气量，并维持肺的顺应性达到最好状态，防止气压伤、容量伤和萎陷性肺损伤的发生，通气后30 min内做动脉血气分析，以血气分析结果作为判断呼吸机参数是否合适的重要指标。
如需要，有条件和有经验者可选择高频通气。英国围产医学协会建议：当RDS早产儿对PS和最优化常频通气模式治疗反应差，仍需FiO2>0.6，且PIP>30 cmH2O时，应将常频通气转为高频通气模式。欧洲早产儿RDS指南也指出：对治疗失败的RDS患儿，高频通气补救治疗可能有效，但可能会增加早产儿脑室内出血的风险。
在进行早产儿有创机械通气时，应尽量缩短有创机械通气时间，以减少肺损伤的发生。对机械通气超过1~2周的患儿，推荐小剂量、短疗程的地塞米松帮助拔管成功。
4. 其他支持治疗
早产原因中有较大的比例是由于宫内感染所致，因此在未排除宫内细菌感染之前应给予抗生素治疗，一旦排除感染因素立即停用。
早产儿出生后应注意液体平衡，早期积极肠外营养，同时逐步开始肠内喂养。监测血压、维持正常组织灌注，必要时使用正性肌力药物，存在动脉导管未闭时使用药物治疗或手术治疗；减少肺淤血、肺水肿的发生，有助于促进RDS的恢复。
综上所述，早产儿RDS的预防和治疗需要采取综合的措施，目前尚有许多未能完全解决和存在争议的治疗方法，临床需展开更加深入的研究，以降低早产儿RDS发生率及死亡率。