呼出气一氧化氮在咳嗽变异性哮喘中的应用价值
选自：国际呼吸杂志2020年3月第05期
作者：汪彦奇 孔晓梅
咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)是一种以咳嗽为主要或唯一症状的特殊类型的哮喘。往往胸部无异常体征，抗感染治疗效果差，容易误诊而耽误病情。据报道，成人CVA患者至少有30%会在数年内发展为典型哮喘，儿童进展为典型哮喘的比例高达50%[1]，故早期及时准确的诊断CVA十分重要。大多数学者认为CVA与典型哮喘的病理生理机制一样，也有学者认为其是哮喘的前驱症状，是典型哮喘的发病初期[2]。病生理基础是以嗜酸粒细胞浸润为主的慢性气道炎症，以及在炎症基础上形成了气道高反应性(airway hyperresponsiveness，AHR)[3]，治疗哮喘的核心是控制气道炎症。所以气道炎症评估，有助于临床诊断以及病情的监测。目前用于评估气道炎症状态的检测方法有诱导痰细胞学检查、气道黏膜活检术、支气管肺泡灌洗术，但由于其费时，费用大，有创等缺点，在临床应用受限。近年来，呼出气一氧化氮(fraction exhaled nitric oxide，FeNO)作为评估气道疾病的标志物[4,5]因其非侵入性，简便易得，可直接反应气道的炎症，在临床上得到了广泛应用[6]。本文将对FeNO在CVA的应用进行综述。
1 FeNO概述
1.1 来源与特点
FeNO可以由多种细胞(上皮细胞、平滑肌细胞、血管内皮细胞以及各种炎症细胞)产生分泌，NO主要来源于气道上皮细胞，且在长期慢性炎症和炎症因子的刺激下，上皮细胞来源的诱导性一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase，NOS)活性增高，导致嗜酸粒细胞的聚集，从而呼出气中监测到的NO水平明显增高，即FeNO值升高[7]。据报道，FeNO升高常见于嗜酸粒细胞性气道炎症疾病[8]，很少在健康人和非嗜酸粒细胞性气道炎症患者表达[9]。
1.2 检测方法和数据解读
根据ATS/ERS的建议，FeNO将使用手持式便携式机器(NIOX MINO，AB航空公司，Solna，瑞典)以50 ml/s的标准流速执行。正常人吸气后，继续以4.5 s左右(儿童2 s左右)的速度匀速吹气即可完成测试。FeNO有3种测试方式：在线、离线和潮气。意味着FeNO检测不仅适用于一般人群，仍可用于幼儿、老人以及重症患者等特殊人群。
ATS建议FeNO低水平(5～25 ppb)为正常值。中等水平(25～50 ppb)常见于急性感染或轻度嗜酸粒细胞性炎症。高水平(>50 ppb)提示慢性嗜酸粒细胞性炎症，见于哮喘，过敏性鼻炎等。
2 FeNO测定在CVA临床应用中的意义
近年来，FeNO成为了新兴的研究热点，Lars Gustafsson于1991年首次报道从人呼出气中检测出NO。2006年全球哮喘防治创议(Global Initiative for Asthma，GINA)指南首次指出：FeNO可作为哮喘气道炎症的无创标志物。2017年GINA首次对FeNO在哮喘诊治中的价值进行了基于询证医学的评价及推荐，而2018年GINA再次明确把高水平FeNO作为哮喘诊断的支持性证据及吸入糖皮质激素治疗反应性的重要的预测指标。经过多项技术进步和检测方法的标准化，FeNO成为一种新的评估气道疾病的生物标志[5,6]，其主要临床价值包括：(1)慢性气道炎症分型；(2)CVA的诊断以及鉴别诊断；(3)CVA的治疗以及治疗方案的调整；(4)CVA预后评估以及药物依从性的评价。
2.1 FeNO在CVA诊断中的价值
我国咳嗽指南中CVA的诊断标准包括(1)慢性咳嗽(超过8周)，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽；(2)支气管激发试验阳性，或呼气峰流速日间变异率>20%，或支气管舒张试验阳性；(3)抗哮喘治疗有效；(4)除外慢性咳嗽的原因。对于CVA哮喘的诊断检查主要依赖于肺功能检查以及气道激发试验，肺功能检查用于反映判断气道阻塞的程度，无法判断气道炎症，且有研究表明大多数CVA该指标大致正常[10]，气道激发试验用于检测气道是否存在高反应性，但具有一定风险，临床应用受限。
大量的研究证实FeNO是一项具有高灵敏度和特异度的检测方法，在气道慢性炎症性疾病，特别是哮喘的诊断方面具有重要意义，特别是对嗜酸粒细胞性炎症诊断具有显著价值。Choi等[11]研究发现FeNO值与支气管肺泡灌洗液以及支气管活检标本中嗜酸粒细胞计数呈正相关。Turktas等[12,13,14]认为FeNO水平能反应气道炎性细胞的总数、嗜酸性细胞的气道炎症以及AHR。2011年，ATS曾指出FeNO可用于诊断嗜酸性气道炎症。CVA主要为嗜酸粒细胞性炎症，FeNO主要反映嗜酸粒细胞性炎症，且FeNO水平可反应炎症程度，因此FeNO水平可作为辅助CVA诊断以及炎症评估的方法，进一步指导CVA的治疗。
2017年GINA[15]将CVA按炎症表型分成4型：嗜酸粒细胞型、中性粒细胞型、少粒细胞型以及混合粒细胞型[16]。CVA是由多种细胞和细胞介质参与的慢性气道炎症疾病，鉴于患者的异质性，因此仅使用FeNO检查很难对CVA进行明确诊断、分型和治疗。CVA诊断的确立应综合考虑多方面因素，叶锐良等[17]在研究中指出肺功能联合FeNO可提高哮喘患者诊断灵敏度及特异度。目前指南指出FeNO虽然受多种因素的影响，可作为辅助诊断CVA的依据[18]，对于可疑CVA，FeNO检测联合其他检查具有较高的价值。
2.2 FeNO在慢性咳嗽鉴别诊断的意义
FeNO不仅可辅助诊断CVA，对慢性咳嗽的鉴别诊断也具有重大意义。慢性咳嗽常见的4大病因：CVA、嗜酸粒细胞性支气管炎(eosinophilic bronchitis，EB)、胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux-related cough，GERC)以及上气道咳嗽综合征(upper airway cough syndrome，UACS)。林国辉等[19]在研究中对83例慢性咳嗽的患者的研究中观察到CVA数值最高，差异有统计学意义(P<0.05)。Kowal等[20]报道鉴别慢性咳嗽是否为CVA的值是40 ppb，其敏感度为0.88，特异度为0.83。ATS/ERS制订了FeNO辅助诊断标准，即CVA的FeNO诊断最佳阈值为35 ppb，当慢性咳嗽患者FeNO>35 ppb，可初步判断为CVA，而FeNO≤35 ppb，则初步判断为非CVA。姜箜鸣和陈国忠[21]对90例慢性咳嗽患者研究中得出CVA组FeNO值为(52.2±12.7) ppb，高于EB组[(35.7±14.2) ppb]，并显著高于UACS组[(19.0±3.7) ppb]及GERC组[(18.6±3.5) ppb](P<0.01)，与国外研究一致。CVA和EB均为气道嗜酸粒细胞增多性炎症改变，CVA和EB组患者FeNO值明显高于其他慢性咳嗽患者，CVA组又高于EB组患者，提示FeNO测定对气道嗜酸细胞炎症疾病的鉴别有一定的参考价值，特别是将CVA组与非哮喘性疾病相鉴别。但有研究显示虽然FeNO对长期和慢性咳嗽的鉴别诊断有重要价值，但中到高水平的FeNO可能适用诊断为CVA，但低水平FeNO不排除诊断。它可以与其他诊断手段相结合，从而进一步提高CVA及EB疾病的识别率和诊断率。
2.3 FeNO在指导CVA患者治疗的价值
CVA治疗的关键原则是控制症状，预防急性发作以及进一步发展。抗炎治疗是治疗哮喘的核心，吸入糖皮质激素以及单抗药物可减轻气道炎症，降低气道反应性。2018年GINA明确指出高水平FeNO可作为吸入糖皮质激素治疗反应性的重要的预测指标。有研究显示，慢性咳嗽患者FeNO值>38 ppb组吸入糖皮质激素治疗后症状缓解率高，而FeNO值<35 ppb如吸入常规剂量的糖皮质激素治疗症状缓解率仅为9%。而Yi等[22]研究指出对于慢性咳嗽患者，FeNO提示激素反应性的最佳临界值为31.5 ppb，其特异度达91.4%，而敏感度仅为54%。相关研究表明，激素治疗后FeNO水平的下降早于患者的症状、气流受限和AHR的改善[23]。FeNO不仅可以预测慢性咳嗽患者吸入糖皮质激素的时机，指导CVA的治疗，还可以通过监测及时调整用药，减少控制哮喘所需的ICS的用量，减少激素不良反应，精准进行升降阶梯治疗。但CVA患者对激素药物使用的阈值还有待进一步研究确定，随着临床研究进一步的发展，FeNO的价值与作用将会更加凸显出来。
2.4 FeNO在CVA监测以及管理中的价值
FeNO预测CVA的急性发作以及患者依从性方面具有一定意义，很多研究表明FeNO值在哮喘缓解期间明显升高对哮喘的急性发作有较好的预测作用，且其在一定程度上能够反映哮喘患者气道炎症水平。Zacharasiewicz等[24]学者研究得出结论，当FeNO>22 ppb时，预测哮喘有复发的可能；若FeNO>49 ppb，则表示已经复发。动态随访FeNO水平有助于评估慢性咳嗽患者的病情变化，且通过对FeNO水平波动的观察分析，判断患者药物依从情况，及时发现依从不佳的临床情况。FeNO可无创动态监测疗效以及评判治疗有效性。
3 总结与展望
VA是慢性咳嗽的常见病因，其本质是慢性气道炎症，FeNO在可协助CVA诊断、治疗、管理监测方面具有一定的临床意义，且因其无创、简便易行、易重复等优点，广泛应用于临床。但目前FeNO对CVA诊断、激素反应性、预测急性发作的具体临界点尚无定论，且随着CVA研究的进一步深入，CVA表型分类进一步研究，FeNO联合其他检测手段在CVA中的应用将成为研究热点。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献略