胆固醇可能是阿尔茨海默病和糖尿病新疗法的关键
亚利桑那大学健康科学（University of Arizona Health Sciences）中心的研究人员检测了胆固醇在阿尔茨海默病和2型糖尿病中的作用，以确定一种可能有助于调节大脑胆固醇水平的小分子，使其成为阿尔茨海默病潜在的新治疗靶点。
亚利桑那大学官网3月23日消息
目前还没能治愈阿尔茨海默病的方法，美国有超过550万人患有这种疾病。在过去的十年里，科学家们发现了越来越多的证据，证明了2型糖尿病和阿尔茨海默病的潜在病因之间存在关联。
当胰岛素从血液中去除葡萄糖的效率降低时，2型糖尿病就会发生，从而导致高血糖，导致胆固醇水平异常。阿尔茨海默病也有类似的情况，但影响的不是整个身体，而是局限在脑中。
“阿尔茨海默病和糖尿病有许多共同的原因，”亚利桑那大学药学院药理学和毒理学教授、新任命的R. Ken和Donna Coit药物发现基金会主席Gregory Thatcher博士说，“我们的目标是开发一种识别化合物的方法，以抵消许多不利于阿尔茨海默病和2型糖尿病的变化。”
Gregory Thatcher博士
这篇题为“发现在阿尔茨海默病和2型糖尿病中具有潜在作用的非脂源性ABCA1诱导化合物”（Discovery of Nonlipogenic ABCA1 Inducing Compounds with Potential in Alzheimer’s Disease and Type 2 Diabetes）的论文[1]发表在《美国化学学会药理学和转化科学》（ACS Pharmacology & Translational Science）杂志上。
研究于2021年1月5日发表在《ACS Pharmacology & Translational Science》杂志上
当由于胰岛素抵抗或其他因素导致胆固醇升高时，人体就会开始一个被称为“反向胆固醇运输”的过程，在此过程中，特定的分子会将多余的胆固醇运送到肝脏并将其排出体外。载脂蛋白E (APOE)是一种参与胆固醇逆向转运的蛋白质。
APOE也是阿尔茨海默病和相关痴呆症最强的风险因子基因，也是2型糖尿病和心血管疾病的独立风险因子。同样，另一种胆固醇转运体：ATP结合盒转运蛋白A1 (ABCA1)的活性降低与心血管疾病、2型糖尿病和阿尔茨海默病的风险增加相关。
“虽然大多数人都知道所谓的'好胆固醇’和'坏胆固醇’与心脏病发作和中风的风险有关，但这些宽泛的概念也适用于健康的大脑，” Thatcher博士说。20多年来，他一直致力于开发阿尔茨海默病的先进疗法。“将胆固醇转移到身体需要的地方对许多生理过程都有积极的影响，可以帮助清除堆积在大脑中的错误折叠的蛋白质。”
增加ABCA1活性有望积极影响胰岛素信号并减少大脑炎症，使其成为治疗2型糖尿病和阿尔茨海默病的潜在疗法。在这项研究中，Thatcher博士和研究小组设计了一种方法来识别小分子，改善ABCA1在体内的功能，同时避免对肝脏的不良影响。
在3月20日发表在《EBioMedicine》杂志上的一篇论文“在致肥胖挑战中对选择性ABCA1诱导剂的代谢组学分析为治疗发展提供了理论基础”（Metabolomic analysis of a selective ABCA1 inducer in obesogenic challenge provides a rationale for therapeutic development）[2]中，Thatcher博士的团队研究了一种特定的小分子CL2-57，因为它能够刺激ABCA1活性，对肝脏和血浆甘油三酯产生积极影响。使用这种化合物显示出改善的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，以及减少的体重增加，以及其他有益效果。
研究于3月20日发表在《柳叶刀》子刊《EBioMedicine》（最新影响因子：5.736）杂志上
他们未来的研究将寻求改善小分子的特性，以增加其在脑中的水平。他们的长期目标是了解哪些患有阿尔茨海默病和痴呆症的有认知和神经精神症状的患者将从治疗中受益。
Thatcher博士说：“在Covid-19大流行期间，我们听说养老院死亡人数不断上升，重要的是要记住，阿尔茨海默病和相关痴呆症是老年人搬到养老院的一个主要原因。想想未来的健康期能够延长，尤其是一个健康的大脑也许比寿命更重要。”
亚利桑那大学
参考文献
Source：University of Arizona Health Sciences
Cholesterol may be key to new therapies for Alzheimer's disease, diabetes
References：
[1].Manel Ben Aissa, Cutler T. Lewandowski, Kiira M. Ratia, Sue H. Lee, Brian T. Layden, Mary Jo LaDu, Gregory R. J. Thatcher. Discovery of Nonlipogenic ABCA1 Inducing Compounds with Potential in Alzheimer’s Disease and Type 2 Diabetes. ACS Pharmacology & Translational Science, 2021; 4 (1): 143 DOI: 10.1021/acsptsci.0c00149
[2]. Lewandowski CT, Khan MW, BenAissa M, Dubrovskyi O, Ackerman-Berrier M, LaDu MJ, Layden BT, Thatcher GRJ. Metabolomic analysis of a selective ABCA1 inducer in obesogenic challenge provides a rationale for therapeutic development. EBioMedicine. 2021 Mar 19;66:103287. doi: 10.1016/j.ebiom.2021.103287. Epub ahead of print. PMID: 33752129.