Cell子刊：揭秘中药成分的产热功效，或可用于治疗肥胖
当多余的能量积聚在白色脂肪组织（WAT）中时，就会发生肥胖症，而专门致力于通过产热来消耗能量的棕色脂肪组织（BAT）则有效地抵消肥胖症。在各种刺激（例如冷暴露）下，白色脂肪细胞可以转化为产热的“褐色”细胞（米色细胞，WAT褐变）。AMP激活的蛋白激酶（AMPK）是调节多个组织能量代谢的关键能量传感器。但是，AMPK在脂肪组织功能中的作用，特别是依靠脂肪细胞褐变和生热作用的抗肥胖药的开发途径尚不清楚。
基于此，上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科刘军力教授带领团队，使用连通性图（CMap）方法，证实了植物化学Hyperforin（HPF）作为抗肥胖剂。并且发现HPF通过依赖于Ucp1的途径刺激AMPK和PGC-1α有效地促进了生热作用。进一步使用LiP-SMap（有限蛋白水解质谱法）与微尺度热泳分析和分子对接分析相结合，该研究团队发现二氢脂酰胺S-乙酰基转移酶（Dlat）是HPF的直接分子靶标。相关研究成果以“The phytochemical hyperforin triggers thermogenesis in adipose tissue via a Dlat-AMPK signaling axis to curb obesity”为题，在线发表在《Cell Metabolism》杂志上。
研究人员通过MitoTracker染色发现，相对于对照组，在HPF处理的C3H10T1 / 2衍生的脂肪细胞中线粒体数目增加。并且发现，HPF上调了包括Atp5a、Uqcrc2、Mtco1、Sdhb和Ndufb8在内的脂肪细胞中的线粒体电子转运链蛋白。接下来，研究人员检查了细胞耗氧率（OCR），发现与安慰剂治疗相比，HPF治疗显著上调了基础呼吸、无耦合呼吸、最大呼吸和备用呼吸能力。肾上腺素能受体激动剂异丙肾上腺素（ISO）引起脂肪细胞快速更高的呼吸作用，而HPF与ISO的结合进一步增强了细胞呼吸作用。
接下来，该团队研究了HPF在与小鼠iWAT基质血管分数（SVF）分化的原发性腹股沟脂肪细胞中的作用。如预期的那样，HPF在这些主要腹股沟脂肪细胞中产生的脂质滴要比对照组处理的要小，并且上调了Ucp1的丰度和与脂肪细胞生热有关的转录本。相反地，HPF对常见的脂肪细胞标志物，包括Fabp4、PPARγ2和C /EBPα的表达影响很小。与这些数据一致，HPF增加了MitoTracker染色的线粒体数量和腹股沟原代脂肪细胞的细胞呼吸上调。在平行研究中，HPF治疗在源自小鼠BAT SVF的原代棕色脂肪细胞中具有类似的生热促进作用。
研究人员进一步用HPF处理了人间充质干细胞（HMSC）衍生的脂肪细胞。与安慰剂处理组相比，HPF处理产生的脂质滴更小和更高的致热基因水平，包括线粒体数、细胞呼吸和HMSC衍生的脂肪细胞。值得注意的是，我们发现HPF还增强了来自小鼠iWAT的未分化SVF细胞的细胞呼吸作用。
研究人员还用HPF治疗了高脂饮食（HFD）诱导的肥胖（DIO）小鼠。与前期结果一致，与对照组相比，HPF显着延迟了DIO小鼠的体重增加。正如在用HPF治疗的ob / ob小鼠中一样，研究人员发现上调的Ucp1再次与脂肪细胞中的周脂素共定位。在HPF处理的DIO小鼠的iWAT中，Ucp1以及其他产热基因被上调。在另一个实验中，每天向DIO小鼠（n = 14）注射HPF，并监测体重。在第5周，研究人员从一半的HPF治疗小鼠中撤出了HPF。撤离HPF组中DIO小鼠的平均体重增加在撤离后1周增加了约6.5 g。尽管如此，HPF退出组的体重在接下来的3周内保持在平稳水平，仍然显著低于安慰剂治疗组的体重。该结果表明HPF具有强大而持久的抗肥胖作用。
综上所述，该研究团队确定了hyperforin（HPF）作为冷诱导基因表达的候选模拟物。并且探究了HPF诱导的细胞内信号传导的性质，同时验证了HPF在体外和体内脂肪组织中均激活了脂肪培养的生热作用，从而诱导了有效的抗肥胖作用。该研究还利用了CMap和LiP-SMap这两种先进技术的能力来确定潜在的治疗性化合物及其直接的蛋白质靶标，这些方法可作为将来治疗代谢性疾病的药物开发的范例。
参考文献
1、Chen, Suzhen et al. “The phytochemical hyperforin triggers thermogenesis in adipose tissue via a Dlat-AMPK signaling axis to curb obesity.” Cell metabolism vol. 33,3 (2021): 565-580.e7. doi:10.1016/j.cmet.2021.02.007
2、Wu, Lingyan et al. “AMP-Activated Protein Kinase (AMPK) Regulates Energy Metabolism through Modulating Thermogenesis in Adipose Tissue.” Frontiers in physiology vol. 9 122. 21 Feb. 2018, doi:10.3389/fphys.2018.00122
3、Wei, Gang et al. “Indirubin, a small molecular deriving from connectivity map (CMAP) screening, ameliorates obesity-induced metabolic dysfunction by enhancing brown adipose thermogenesis and white adipose browning.” Nutrition & metabolism vol. 17 21. 16 Mar. 2020, doi:10.1186/s12986-020-00440-4
